【摘要】：第一部分探究KIR2DS4基因分型对同胞全相合allo-HSCT预后的影响【目的】探讨同胞全相合造血干细胞移植过程中KIR2DS4基因及变异体KIR1D对预后的影响。【方法】以2005年10月~2014年4月行同胞全相合造血干细胞移植的供受体267对为研究对象,用特异性引物聚合酶链(SSP)的方法检测移植前供受者的KIR基因分型,分析KIR单体型及KIR2DS4/KIR1D在供受者中的频率分布,结合临床回顾性资料,探讨KIR2DS4基因及变异体KIR1D对移植预后的影响。【结果】534例受试者中,检出AA单体型280例,检出B/X单体型254例,AA单体型与B/X单体型的比率为1.10:1。分析供受者之间单体型的频率分布,无明显差异(P0.05)。受试者检出的280例AA单体型中,152例检测出两个KIR2DS4等位基因,103例检测出KIR2DS4及KIR1D等位基因,25例仅检测出KIR1D等位基因,KIR2DS4与KIR1D的分布比例为2:1。分析KIRAA单体型的供者与受者间的KIR2DS4等位基因的频率分布,差异无统计学意义(P0.05)。1例患者在造血重建之前死亡,164例患者可评估植入,移植后2DS4+2DS4+、2DS4+1D+和1D+1D+三组粒系重建中位时间分别为12天(7天~17天),12天(10天~22天),12天(8天~14天)。三组血小板重建中位时间分别为13.5天(8天~35天),14天(10天~33天),13.5天(11天~29天)。比较三组患者的中性粒细胞植入及血小板植入,差异无明显统计学意义(P0.05)。存活患者移植后一个月的STR均达到了完全嵌合状态。存活患者移植后1个月左右的KIR基因型全部转变为供体的KIR基因型。移植后2DS4+2DS4+、2DS4+1D+和1D+1D+三组累计Ⅱ-Ⅳa GVHD发生率分别为52.85%,38.88%和63.54%,差异无统计学意义(P0.05)。三组累计Ⅲ-Ⅳa GVHD发生率分别为28.94%,14.44%和44.44%,差异有统计学意义(P=0.0159)。1D+1D+单体型是Ⅲ-Ⅳa GVHD的独立危险因素(HR=4.221,95%CI 1.470-12.124,P=0.0070)。三组累计c GVHD发生率为45.15%,38.61%和38.71%,差异无统计学意义(P0.05)。移植后2DS4+2DS4+、2DS4+1D+和1D+1D+三组的累计CMV感染发生率分别为46.96%,20.16%和63.54%,差异有统计学意义(P=0.0017)。2DS4+1D+单体型是CMV感染的独立保护因素(HR=0.268,95%CI 0.125-0.574,P=0.0010)。移植后2DS4+2DS4+、2DS4+1D+和1D+1D+组三年的累计复发率分别为21.41%,35.06%和39.42%。三组移植相关死亡(TRM)累计发生率分别为23.87%,26.71%和40.00%,比较三组的累计复发及TRM累计发生率,差异无统计学意义(P0.05)。移植后2DS4+2DS4+、2DS4+1D+和1D+1D+组三年的OS分别为67.86%,49.51%和42.96%,差异无统计学意义(P0.05)。一年以后三组的OS分别为83.60%,61.69%和53.69%,差异有统计学意义(P=0.0361)。2DS4+2DS4+、2DS4+1D+和1D+1D+组三年的DFS分别58.45%,48.27%和31.25%,差异无统计学意义(P0.05)。在高危组患者中,2DS4+2DS4+、2DS4+1D+和1D+1D+组三年的DFS分别为51.06%,34.01%和0%,差异有统计学意义(P=0.0314)。【结论】在受试者中KIR2DS4基因及变异体KIR1D呈偏态分布。对于供体为KIRAA单体型,行同胞全相合allo-HSCT的患者,KIR2DS4基因分型对移植预后存在影响,1D+1D+组供体尽可能避免选择。第二部分KIR2DS4基因m RNA水平的表达及其与同胞全相合allo-HSCT预后的关系【目的】研究KIR2DS4基因m RNA水平的表达对同胞全相合allo-HSCT的影响。【方法】以60例行同胞全相合allo-HSCT的患者作为研究对象,其供者的KIR分型为AA单体型,用实时荧光定量PCR(Real-Time quantitative polymerase chain reaction,Real-Time Q-PCR)的方法检测患者移植后外周血KIR2DS4基因在不同时间点m RNA水平的表达,结合临床资料,探讨KIR2DS4基因m RNA水平的表达在同胞全相合allo-HSCT中的作用。【结果】免疫耐受组患者在移植后造血重建及1M时KIR2DS4基因的表达水平接近,均低于正常对照,差异有统计学意义(P0.05);至移植后3M时患者体内KIR2DS4基因表达水平高于造血重建及1M时KIR2DS4基因的表达,差异有统计学意义(P0.05),接近于正常对照。2DS4+2DS4+组患者KIR2DS4基因的表达高于2DS4+1D+组患者,差异有统计学意义(P0.0010);2DS4+1D+组患者KIR2DS4基因的表达高于1D+1D+组患者,差异有统计学意义(P=0.0010)。a GVHD组患者在移植后一个月外周血KIR2DS4基因的表达水平高于免疫耐受组,差异有统计学意义(P=0.0110)。CMV感染组患者在移植后一个月及三个月外周血KIR2DS4基因的表达水平与同期的免疫耐受组比较,差异未见统计学意义(P0.05)。复发组患者在移植后一个月外周血KIR2DS4基因的表达水平与免疫耐受组比较,差异未见统计学意义(P0.05)。【结论】KIR2DS4基因m RNA的表达与KIR2DS4基因分型密切相关,同时对同胞全相合造血干细胞移植预后有一定的影响。第三部分KIR2DS4基因的膜表达及NK细胞的功能与同胞全相合allo-HSCT预后的关系【目的】探讨KIR2DS4基因的膜表达与NK细胞功能的关系,及其对同胞全相合allo-HSCT预后的影响。【方法】通过流式细胞术检测12例患者移植后NK细胞上KIR2DS4的膜表达,同时检测体外刺激后NK细胞分泌IFN-r,Perforin,CD107a的水平,探讨KIR2DS4基因的膜表达对NK细胞功能的影响,进而研究KIR2DS4基因的膜表达在同胞全相合allo-HSCT中的作用。【结果】1D+1D+组患者移植后KIR2DS4在NK细胞膜上不表达。2DS4+2DS4+组患者移植后KIR2DS4的膜表达水平高于2DS4+1D+组,差异有统计学意义(P=0.0210)。三组患者移植后NK细胞分泌IFN-r的水平有差异,2DS4+2DS4+组患者NK细胞分泌IFN-r的水平高于2DS4+1D+组,差异有统计学意义(P=0.0060);2DS4+1D+组与1D+1D+组患者比较NK细胞分泌IFN-r的水平,差异没有统计学意义(P0.05);2DS4+1D+组与1D+1D+组患者比较NK细胞分泌IFN-r的水平,差异没有统计学意义(P0.05)。三组患者比较NK细胞上Perforin及CD107a的表达,差异没有统计学意义(P0.05)。a GVHD组患者治疗前NK细胞膜上KIR2DS4的表达开始升高,高于同期免疫耐受组,差异有统计学意义(P=0.0210);治疗后,患者NK细胞膜上KIR2DS4的表达很快下降,低于同期免疫耐受组,差异有统计学意义(P=0.0200);减停免疫抑制剂后,患者NK细胞膜上KIR2DS4的表达缓慢回升,接近于同期免疫耐受组。患者治疗前NK细胞分泌的IFN-r开始升高,高于同期免疫耐受组,差异有统计学意义(P=0.0430);治疗后,NK细胞分泌的IFN-r很快下降,与同期免疫耐受组比较,差异没有统计学意义(P0.05);减停免疫抑制剂后,患者NK细胞分泌的IFN-r升高,与同期免疫耐受组比较,差异没有统计学意义(P0.05)。患者治疗前NK细胞上Perforin的表达升高,与同期免疫耐受组比较,无明显差异(P0.05);治疗后,NK细胞上Perforin的表达很快下降,低于同期免疫耐受组,差异有统计学意义(P=0.0210);减停免疫抑制剂后,患者NK细胞上Perforin的表达升高,与同期免疫耐受组比较,无明显差异(P0.05)。患者治疗前NK细胞上CD107a的表达升高,高于同期免疫耐受组,差异有统计学意义(P=0.0210);治疗后,NK细胞上CD107a的表达下降,低于同期免疫耐受组,差异有统计学意义(P=0.0210);减停免疫抑制剂后,患者NK细胞上CD107a的表达升高,接近于同期免疫耐受组。复发组患者在复发前,分子学复发时以及髓外复发时NK细胞膜上KIR2DS4的表达均低于同期免疫耐受组;患者复发前,分子学复发时以及髓外复发时NK细胞分泌IFN-r的水平、NK细胞上Perforin的表达、NK细胞上CD107a的表达均高于同期免疫耐受组。【结论】KIR2DS4基因的膜表达与NK细胞功能密切相关,移植后KIR2DS4基因膜表达的重建可能影响同胞全相合造血干细胞移植预后。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R457.7
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本文编号：
2361504
