柔性电子在糖尿病诊断、治疗及护理中的应用综述

发布时间：2020-10-15 07:05

　　 糖尿病是生活中常见的一种慢性病,其特征是血液中存在高浓度的葡萄糖。血糖浓度过高会导致代谢紊乱,并衍生一系列的并发症,严重降低了患者的生活质量,病情发展严重还会导致残疾甚至死亡。随着智能终端和移动互联网的普及,柔性电子产品因为具有质量轻、可拉伸和延展性好等独特的优势,近年来逐渐进入人们的日常生活,并被应用在医疗设施中,尤其是在对慢性疾病如糖尿病的诊断、治疗和护理等方面展现出极大的应用潜力。糖尿病患者需要定期检测血液中的葡萄糖水平,长期使用相关药物进行治疗与控制,由糖尿病引起的各种并发症也需要长期进行监控和护理。传统的糖尿病诊断方法形式单一,不能连续、实时地检测血液中的葡萄糖水平,会对患者造成创伤或延误患者最佳治疗时间。此外,对糖尿病患者的后期护理机制不健全,加上目前的护理设备相对落后,导致患者病情迅速发展。柔性电子通过结合传感器技术集成为可穿戴柔性电子设备,能够连续、实时地以无创或微创的形式来检测体内葡萄糖水平。可穿戴柔性电子设备通过集成给药装置和无线通信设备,可以智能化地控制药物剂量以及给药治疗,并对糖尿病患者进行健康监测和运动辅助。因此,可穿戴柔性电子设备的出现为糖尿病的诊断、治疗和护理提供了新的途径,成为糖尿病个体化管理最理想的平台。本文综述了近几年来可穿戴柔性电子设备在糖尿病诊断、治疗和护理中的应用和进展,分析了可穿戴柔性电子设备发展过程中所面临的挑战以及潜在的应用前景。
【部分图文】：

糖尿病足(Diabetic foot,DF)是糖尿病最常见的慢性并发症之一。糖尿病患者由于机体内长期高血糖水平导致了周围神经系统损伤和血管病变造成感觉丧失及血液循环不畅，而脚部不敏感往往会使患者行走方式异常，造成足部畸形及足底异常的力学负荷，以上多种病理学因素最终造成糖尿病足溃疡的形成[44]。更为严重的是，糖尿病足溃疡大都伴随着病原体感染，这使伤口更加难以愈合，糖尿病足部感染的发生显著增加了患者截肢的风险。目前对糖尿病足的感染主要实施抗生素治疗，由于糖尿病患者免疫功能低下，糖尿病足病程往往较长，而病原菌的耐药性问题极大限制了抗生素类药物的长期应用。水凝胶是由亲水性聚合物通过物理或化学交联作用形成的三维网状材料，具有优异的生物相容性、柔韧性、药物负载及释放能力，成为制备伤口敷料的理想材料[45]，具有抗菌功能的水凝胶也成为生物医学研究的焦点[46]。以抗菌水凝胶为基底制备的柔性电子器件可以实现智能化的糖尿病足治疗。Lin等使用聚多巴胺包覆的银纳米粒子、聚苯胺(Polyaniline,PANI)以及聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol,PVA)制备了一种多功能导电聚合物基水凝胶PDA@Ag NPs/CPHs用于糖尿病足的治疗(图3a)[47]。通过低温诱导PVA的结晶形成物理交联，为该水凝胶赋予良好的力学性能。PDA@Ag NPs/CPHs还具有良好的成型加工性、可调控的弹性模量以及优异的自愈合特性，同时还具有良好的生物相容性和抗菌性能。当水凝胶附着在潮湿且溃烂的伤口表面后，可以通过促进血管生成、加速胶原蛋白沉积、抑制细菌生长和控制伤口感染来有效地加速伤口愈合，展现出对糖尿病足感染治疗的巨大应用潜力(图3c)。该水凝胶还可以直接粘附在皮肤表面，作为表皮应力传感器实时监测糖尿病足患者的运动行为(图3b)。3 柔性电子与糖尿病的护理

Kim等集成了一种可穿戴汗液检测手环[52-53]，该手环可实现高效的汗液收集，进行精确的汗液化学分析。手环由汗液分析条和传感器组成，汗液分析条设计为多层结构，由葡萄糖传感带、隔离层、防水层、汗液条和氢致变色层组成(图5a)。其中隔离层和防水层可以控制汗液吸收量。葡萄糖传感带放置在隔离层的中心，有助于汗液在底部有效积聚。葡萄糖传感器由三个碳工作电极(Working electrodes,WE)和两个Ag/Ag Cl参比电极(Reference electrodes,RE)组成，使用多个电极可确保传感器的精确度。传感器和氢致变色(Hydrochromic,HC)层之间的缝隙形成流体通道可允许汗液通过(图5b)，氢致变色层与汗液接触后会变透明，可以作为汗液收集的视觉指示器。收集到汗液时，WE和RE之间会产生电位差。引入分析物葡萄糖时，WE和RE之间的电位差会发生改变。汗液条收集好汗液之后，将其插入配备的智能手环中进行测量。图5c为手环内部电子组件的简化示意图，三个工作电极(W1—W3)连接到复用器，两个参比电极分别接地和波分复用器，用于葡萄糖传感器连续寻址。阻抗放大器将传感器测得的电流进行放大便于采集，低通滤波器用于消除测量时产生的噪音以便得到稳定的信号，微控制器单元中的数模转换器将模拟信号转换为数字信号。温度传感器通过分压电路连接到控制单元，实时监测人体温度。光电探测器和LED连接到模拟前置芯片作为监测的指示器。最后，微控制器单元配备加速器，将采集到的原始数据通过蓝牙发送到外部移动设备。图5d是进行汗液测量的方法示意图，首先，使用者将汗液条贴在额头皮肤上，并佩戴智能手环传感器，当汗液条收集到聚集的汗液后，将其插入到智能手环的连接端口以进行汗液测量。图5e展示了温度传感器电阻响应和葡萄糖传感器的电流响应，曲线显示三个独立传感器能对汗液中的葡萄糖进行快速响应，并且经过一定时间后测得的电流响应大小趋于稳定值。这种智能手环具备轻薄、耐用和配戴舒适的特点，手环可长期佩戴在患者手腕上，操作简单并且可以随时监测患者体内的葡萄糖浓度。图5(a)一次性汗液分析条的结构示意图[52];(b)一次性汗液分析条的光学相机图像(左)，葡萄糖传感器放大图(右上方)以及汗液条的侧视图(右下方)[52];(c)内部电极组件的集成连接示意图[52];(d)光学相机图像的测量步骤:ⅰ，将汗液条贴在额头皮肤上;ⅱ，佩戴智能手环;ⅲ，汗液产生;ⅳ，将汗液条插入智能手环测量汗液葡萄糖[52];(e)温度传感器的电阻响应(顶部)和葡萄糖传感器的电流响应(底部)[52]

图4(a)隐形眼镜生物传感器的制备方法:(Ⅰ)在PDMS膜上形成柔性电极，(Ⅱ)将柔性电极粘合到隐形眼镜表面[51];(b)用隐形眼镜生物传感器和商业血糖监测试剂盒测量泪液中的葡萄糖[51];(c)泪液和血液中的葡萄糖水平随时间的变化[51]糖尿病足患者因末端运动神经发生病变而引发足底压力负荷分布不良，导致在日常行走时，足底一些骨突出部位如拇指、跖骨头和脚跟等产生压力峰值的部位容易受到伤害。同时，糖尿病患者伤口愈合速度较慢，而且容易造成细菌感染，使没有得到长久护理的糖尿病足患者的病情日益严重，并最终导致截肢。因此，开发能够实时测量足底应力分布的柔性电子器件可以实现对糖尿病足患者的有效护理[54-55]。Rajala等报道了一种基于压电聚合物聚偏二氟乙烯(Polyvinylidene fluoride,PVDF)薄膜的鞋内传感器，并将其用于足底压力分布测量[56]。如图6a所示，Rajala等在PVDF制备的鞋垫基板上选取了拇指(HALLUX)、跖骨头(MTH1A、MTH1B、MTH2-5)和脚跟(HEEL)这几个产生压力峰值的部位作为独立传感器放置的位置，然后使用模板(图6b)在基底上沉积了一层聚对苯二甲酸乙二酯(Polyethylene terephthalate,PET)保护的铜电极层，最后用导线将感应位置与外部检测装置连接。外部检测装置集成了放大器和模数转换器，可对压力变化产生的电信号进行放大和采集(图6c)。实验使用产生动态激励力的振动器对八个独立传感器施加压力来检测和校准传感器的灵敏度，通过标准曲线的绘制计算足底压力的大小。如图6d所示，实验测试了步行时八个独立传感器所测得的压力数据，在各个测量点分别测得的压力随时间变化的趋势不同，证明了八个传感器能够独立地对各个测量点进行压力检测。图6e展示了五次实验所得的压力随时间变化的曲线，可以看出各个测量点每次检测到的压力随时间的变化趋势一致，产生的压力峰值大小几乎一样，说明传感器进行多次测量具有良好的稳定性。用PVDF作为传感器的基底材料，具有易形变和轻薄的特点，根据患者的足底生理结构进行鞋垫定制，可提高穿戴舒适性。通过无线技术将传感器集成到鞋垫内，可对患者进行实时足底压力监测并使足底压力得到均匀分配，使足部末梢循环畅通。
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