聚乙烯亚胺修饰的四氧化三铁纳米颗粒平台的制备、功能化及肿瘤诊疗应用

发布时间：2017-10-20 07:34

  本文关键词：聚乙烯亚胺修饰的四氧化三铁纳米颗粒平台的制备、功能化及肿瘤诊疗应用

  更多相关文章： 聚乙烯亚胺 四氧化三铁纳米颗粒 金纳米颗粒 磁共振成像 X射线断层扫描成像 光声成像 光热治疗 肿瘤诊断与治疗

【摘要】：随着纳米合成技术和纳米医学的发展,四氧化三铁(Fe_3O_4)纳米颗粒作为一种优良的阴性造影剂已经广泛地用于核磁共振(MR)成像领域。为提高疾病检测的灵敏度,多功能化的Fe_3O_4纳米颗粒相继被开发出来,以达到高效地靶向病灶MR成像的效果。此外,金(Au)纳米颗粒引入Fe_3O_4纳米颗粒平台而构建的复合纳米颗粒可用于肿瘤的MR/CT(计算机X-射线断层扫描术)/PA(光声成像技术)多模态成像和光热治疗(PTT)。我们前期工作以表面拥有大量氨基的超支化聚乙烯亚胺(PEI)为稳定剂,并通过后续对其表面氨基进一步多功能化,成功构建了多功能化的Fe_3O_4纳米颗粒平台,如多功能化PEI包覆的Fe_3O_4和Fe_3O_4/Au复合纳米颗粒,用于肿瘤的单模态或双模态成像。在此前期工作基础上,本硕士论文进一步对合成高弛豫率Fe_3O_4纳米颗粒和靶向修饰Fe_3O_4/Au复合纳米颗粒以提高成像诊断的准确度,以及调控Fe_3O_4/Au复合纳米颗粒尺寸和形貌用于肿瘤诊疗一体化进行了探索。在第二章中,我们首先通过温和还原法合成PEI包覆的超高弛豫率Fe_3O_4纳米颗粒,然后在其表面修饰示踪剂异硫氰酸荧光素(FI)和聚乙二醇(PEG)化的靶分子RGD多肽,最终乙酰化表面残留的氨基,并将合成的多功能Fe_3O_4纳米颗粒用于αvβ3整合素受体高表达的U87MG皮下肿瘤模型T2加权MR成像。实验结果表明,RGD修饰的Fe_3O_4纳米颗粒的粒径在9 nm左右,具有很好的胶体稳定性和良好的生物相容性,T2弛豫率高达500 mM-1s-1以上,并对U87MG细胞具有很好的靶向能力。体外细胞和体内肿瘤模型成像实验以及组织分布结果表明,RGD修饰的Fe_3O_4纳米颗粒具有αvβ3整合素受体高表达的肿瘤细胞和肿瘤部位的靶向MR成像能力,可以从体内代谢出去,降低了对活体的潜在危害,可以安全用于体内MR成像。在第三章中,为了进一步实现靶向多模态成像,PEI首先用来稳定Au纳米颗粒,然后通过共沉淀的方法将PEI稳定的Au纳米颗粒与Fe_3O_4纳米颗粒复合在一起形成Fe_3O_4/Au复合纳米颗粒。接着,在其表面修饰靶向试剂透明质酸(HA),实现对CD44受体高表达的HeLa肿瘤模型的靶向MR/CT双模态成像。结果表明,复合纳米颗粒具有很好的胶体稳定性,较高的T2弛豫率(264.16mM-1s-1)、良好的X-射线衰减性能和良好的生物相容性,以及对HeLa细胞很好的靶向能力。体外细胞和体内肿瘤模型成像实验以及组织分布结果表明,Fe_3O_4/Au复合纳米颗粒具有靶向肿瘤细胞和肿瘤部位MR/CT双模态成像的能力,可以从体内代谢出去,降低了对活体的潜在危害,可以安全用于体内MR/CT双模态成像。在第四章中,通过调整Au纳米颗粒的形貌,我们还合成了将特定波长的激光转换成热能的核壳结构Fe_3O_4@Au星型纳米颗粒(NSs),用于肿瘤的诊疗一体化研究。首先通过温和还原法合成Fe_3O_4/Ag复合纳米颗粒种子,然后种子在星形纳米颗粒生长液(含氯金酸、CTAB、抗坏血酸和硝酸银)中生成Fe_3O_4@Au NSs,接着在其表面修饰巯基化的PEI(PEI-SH)和PEG化的叶酸(FA),并最终乙酰化残留的表面氨基。合成的FA修饰的多功能Fe_3O_4@Au NSs可以用于靶向FA受体高表达的HeLa肿瘤模型,实现肿瘤的MR/CT/PA/thermal(热)成像以及PTT治疗。结果表明,该星形纳米颗粒粒径约为149.6 nm,具有超高弛豫率(549.07 mM-1s-1),良好的X-射线衰减性能,较高的光热转换效率,较强的光声信号强度,良好的胶体稳定性和很好的生物相容性,以及对FA受体高表达的He La细胞具有很好的靶向能力。细胞和动物成像实验表明,星形纳米颗粒可以用于靶向体外He La细胞和体内肿瘤模型MR/CT/PA多模态成像。体外细胞光热消融和体内肿瘤光热治疗数据显示,星形纳米颗粒可以用于肿瘤细胞和肿瘤组织的光热治疗。总之,我们研究了PEI修饰的Fe_3O_4纳米颗粒平台的制备和进一步功能化,用于提高肿瘤成像诊断的准确度和实现肿瘤的诊断与治疗。本论文的实验对开发新型的、准确度高的肿瘤成像诊断造影剂和诊疗一体化载体提供新的思路。
【关键词】：聚乙烯亚胺 四氧化三铁纳米颗粒 金纳米颗粒 磁共振成像 X射线断层扫描成像 光声成像 光热治疗 肿瘤诊断与治疗
【学位授予单位】：东华大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943;TB383.1
【目录】：

• 摘要6-8
• ABSTRACT8-13
• 第一章 绪论13-30
• 1.1 引言13-14
• 1.2 核磁共振成像（MRI）14-15
• 1.2.1 核磁共振成像简介14
• 1.2.2 核磁共振成像原理14-15
• 1.3 超顺磁性Fe_3O_4纳米颗粒简介15-21
• 1.3.1 超顺磁性Fe_3O_4纳米颗粒的合成15-17
• 1.3.2 超顺磁性Fe_3O_4纳米颗粒的表面修饰17-21
• 1.4 超顺磁性Fe_3O_4纳米颗粒在分子影像诊断方面的应用简介21-27
• 1.4.1 超顺磁性Fe_3O_4纳米颗粒的MR成像应用21-22
• 1.4.2 Fe_3O_4/Au复合纳米颗粒在分子影像学方面的应用22-27
• 1.5 本论文研究的内容及创新点27-30
• 1.5.1 研究内容27-29
• 1.5.2 课题创新点29-30
• 第二章 RGD靶向的聚乙烯亚胺基四氧化三铁核磁共振成像造影剂的制备及其体内肿瘤诊断的研究30-51
• 2.1 引言30-31
• 2.2 实验部分31-38
• 2.2.1 材料和仪器31-32
• 2.2.2 样品的制备32-34
• 2.2.3 样品的表征34-38
• 2.3 结果与讨论38-50
• 2.3.1 材料的合成与表征38-43
• 2.3.2 材料的生物相容性评价43-45
• 2.3.3 材料靶向性检测45-48
• 2.3.4 动物体内试验48-50
• 2.4 本章小结50-51
• 第三章 透明质酸靶向的聚乙烯亚胺基四氧化三铁/金复合纳米颗粒的制备及靶向肿瘤MR/CT双模态成像应用51-70
• 3.1 引言51-52
• 3.2 实验部分52-58
• 3.2.1 材料和仪器52-53
• 3.2.2 样品的制备53-54
• 3.2.3 样品的表征54-58
• 3.3 结果与讨论58-69
• 3.3.1 材料的合成与表征58-62
• 3.3.2 材料的生物相容性评价62-64
• 3.3.3 材料的靶向性检测64-67
• 3.3.4 动物体内试验67-69
• 3.4 本章小结69-70
• 第四章 叶酸靶向的聚乙烯亚胺基Fe_3O_4@Au星形纳米颗粒用于肿瘤的多模态成像和光热治疗的应用70-92
• 4.1 引言70-71
• 4.2 实验部分71-78
• 4.2.1 材料和仪器71-72
• 4.2.2 样品的制备72-74
• 4.2.3 样品的表征74-78
• 4.3 结果与讨论78-91
• 4.3.1 材料的合成与表征78-84
• 4.3.2 材料的生物相容性评价84-85
• 4.3.3 体外细胞靶向及光热消融实验85-87
• 4.3.4 动物体内实验87-91
• 4.4 本章小结91-92
• 第五章 结论与展望92-94
• 5.1 研究结论92-93
• 5.2 课题展望93-94
• 参考文献94-101
• 攻读硕士研究生期间所取得的成果101-103
• 致谢103

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