含聚维生素C的复合纳米粒子的肿瘤抑制研究

发布时间：2017-12-06 23:11

  本文关键词：含聚维生素C的复合纳米粒子的肿瘤抑制研究

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【摘要】：维生素C作为电子供体实现其生理生化功能。最近的药代动力学数据表明高水平的抗坏血酸可以作为前体药物为实体瘤组织生成高通量的H202,从而治疗疾病。目前对于纳米药物载体的研究主要侧重于其智能性、靶向性,对自身具有肿瘤抑制作用的纳米载体研究非常少。在保持纳米载体功能性的基础上,我们利用共自组装方式形成聚维生素C为亲水性外壳的复合纳米递送体系,对其自组装形态,在体内外对肿瘤细胞的抑制能力进行系统研究。重点研究该复合纳米递送体系自身抑制能力和与化疗药物协同抑制肿瘤的性质。本论文主要工作如下：1.按照实验室已有的两条合成路线成功地合成了聚合物聚乳酸-嵌-聚维生素C丙烯酸酯(PLA62-block-PAAA12)和聚合物聚乳酸-嵌-聚乙二醇(PLA150-PEG90-Maleimide)。并对其化学结构进行了核磁共振(NMR)和凝胶渗透色谱(GPC)的表征。2.将聚合物PLA62.6-block-PAAA12和PLA150-PEG90-Maleimide进行共自组装,得到均相的复合纳米粒子溶液。通过透射电镜(TEM)、扫描电镜(SEM)和紫外可见分光光度仪(UV)考查了纳米粒子的形态和抗氧化能力。结果表明形成的纳米粒子是纳米线形态,在体外48 h仍保持80%以上的DPPH自由基清除率。3.将复合纳米粒子应用到体外的细胞实验进行系统研究。设定一定的浓度梯度用细胞的活力测定法(MTS)研究复合纳米粒子对胚胎成纤维细胞N1H3T3的正常细胞相容性,结果发现浓度0.8 mg/mL以下的复合纳米粒子具有良好的正常细胞相容性；通过测定复合纳米粒子对不同肿瘤细胞系的EC50值,结果表明复合纳米粒子对其中四种肿瘤细胞——人乳腺癌细胞(MCF 7)、人涎腺腺样囊性癌细胞(ACC)、脑胶质瘤细胞(C6)和人肺癌细胞(A549)有较好的肿瘤抑制作用,其中以MCF 7对复合纳米粒子最为敏感,ECso值为18.8μg/mL,对应维生素C浓度为10.2μM；用流式细胞仪Annexin V和PI双染法研究了复合纳米粒子对C6和MCF 7的细胞凋亡,结果表明0.8 mg/mL的复合纳米粒子对C6和MCF 7有很好的诱导凋亡的作用;在体外用尼罗红(Nile Red)对复合纳米粒子进行荧光标记,发现复合纳米粒子可以进入C6和MCF 7肿瘤细胞膜内。4.以紫杉醇(Paclitaxel)为模型药物,研究复合纳米粒子与药物分子的协同作用。在体外经紫外分光光度仪监测复合纳米粒子对Paclitaxel的释放行为显示：在72 h紫杉醇释放为缓释行为,总释放率为80%；用MTS法和流式细胞仪联合考查载Paclitaxel复合纳米粒子的肿瘤抑制作用,结果表明复合纳米粒子和Paclitaxel具有一定的协同作用,48 h前主要是复合纳米粒子在发挥肿瘤抑制作用,48 h后主要是所载的药物分子Paclitaxel在发挥肿瘤抑制作用。5.在体外细胞实验的基础上研究了复合纳米粒子的血液相容性,血栓弹力图(TEG)和血气分析实验结果表明18.6 mg/mL的复合纳米粒子通过尾静脉注射给药有良好的生物相容性；考查了正常裸鼠对19.2 mg/mL的载紫杉醇复合纳米粒子的耐受性,皮下注射给药后裸鼠的体重没有明显下降,结果表明复合纳米粒子在这种给药条件下是生物安全的。
【学位授予单位】：北京化工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：TB383.1;TQ460.1

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本文编号：1260287