基于复合纳米材料药物载体的构建及其应用研究

发布时间：2018-06-16 03:22

  本文选题：石墨烯 + 金纳米星　； 参考：《华东师范大学》2015年硕士论文

【摘要】：癌症,具有治愈率低、复发率和致死率高的特征,已成为威胁人类健康的重大疾病之一。因此,能够有效治疗癌症的方法一直处于不断的研究开发中。其中,化学药物治疗,简称化疗,是在临床中应用较多且比较成熟的方法,但由于选择性不高,其对正常的组织也会造成严重损伤。与此相比,热疗是对肿瘤部位进行加热使温度升高促使癌细胞死亡的一种方法。热疗相对于化疗最大的优势是温度升高只发生局部位置,从而对正常组织并不会造成损伤。因此,结合热疗的副作用小和化疗药物的高效性等优点,研究癌症的有效治疗策略,是当下一个迫切需要解决的重大课题。纳米复合材料,具有易合成、形貌可控、易修饰、载药量高等众多优良特性,是进行热疗和作为药物载体的良好选择。本论文的研究工作,合成了以纳米金、石墨烯、介孔二氧化硅等材料为基础的多种复合纳米材料,并构建了三种载药体系,用于肿瘤的治疗研究。在特定的刺激下,我们构建的药物载体可实现对药物的可控释放,从而为癌症的诊断和治疗提供了新的手段。论文的具体内容如下：第一章绪论本章首先介绍了几种常用的纳米药物载体：如碳纳米颗粒、金纳米颗粒、高分子聚合物、多肽及介孔二氧化硅等,而后讨论了他们在肿瘤治疗方面的应用。随后,介绍了DNA的一些相关知识。最后对本论文研究工作的目的和意义做了论述。第二章金纳米星-还原石墨烯-阿霉素(NRGO@DOX)复合纳米材料的构建及其在癌症治疗方面的应用本工作中构建了金纳米星-还原石墨烯-阿霉素复合纳米材料,并用于癌症的热疗和化疗的联合治疗。首先将纳米氧化石墨烯用多巴胺还原,同时多巴胺在石墨烯的表面发生聚合反应,得到聚多巴胺-石墨烯复合物PDA-NRGO。而后将合成的等离子吸收可调的金纳米星(GNS)利用金-邻苯二酚键将其固定到PDA-NRGO表面得到NRGO-GNS,近红外区域吸收增强。然后进行巯基PEG修饰。最后将阿霉素负载到上面形成NRGO@DOX复合物。因为肿瘤细胞的外部组织和溶酶体及核内体的微环境都是酸性环境,在低的pH条件下,DOX的亲水性增强,会导致其从石墨烯的表面脱离。另外,当给予复合材料一定功率的红外光照射后,体系温度升高,DOX和石墨烯的π-π作用被破坏,也会使其从石墨烯表面脱离,药物得到有效释放。与此同时,通过光热转换得到的过高热也能达到杀死癌细胞的作用。实验可知：DOX的最大负载率超过200%。在酸性条件(pH=5)下,24小时后DOX的释放量达到70%以上,若再给予激光照射,即使在1.6 W·cm-2的低功率输出下,9小时之内达到了80%以上的释放量,大大加快了药物的释放速率。用4.0 W·cm-2的激光照射NRGO@DOX 90s后,温度升高约25℃。将此复合材料注射到患有乳腺癌的小鼠中并给予近红外激光照射,可高效的杀死癌细胞并抑制癌细胞的转移。第三章金纳米棒-多肽.顺铂复合纳米材料(GNR@Pt)的构建及其应用本工作中我们构建了一种基于金纳米棒-多肽-顺铂的复合纳米药物输送系统(GNR@Pt)。首先合成了聚谷氨酸(PGA),然后共价嫁接上NH2-PEG和巯基乙胺形成PEG-g-PGA-SH共聚物,最后引入可以靶向细胞表面叶酸受体的FA,形成FA-PEG-g-PGA-SH多肽。随后利用静电作用及Au-S键将多肽固定到金纳米棒表面。最后,利用Pt和聚谷氨酸中羧基(-COOH)的配位作用,将复合了多肽的金纳米棒负载上顺铂后即形成GNR@Pt复合物。靶向癌细胞表面的叶酸受体后,给予近红外激光照射,体系温度迅速上升,可达到杀死癌细胞的作用,实现对肿瘤的热疗。与此同时,顺铂和多肽的配位作用得到破坏,药物得到释放,也可实现对肿瘤的化学治疗,从而达到高效的治疗肿瘤的目的。第四章介孔二氧化硅-DNA-阿霉素(MSN@DOX)复合纳米载药系统的构建本工作中,我们基于介孔二氧化硅设计了一个对pH响应的的纳米载药体系MSN@DOX来实现抗癌药物的可控释放。首先我们合成了氨基修饰的介孔二氧化硅纳米材料(NH2-MSN)并以此作为药物分子的载体。利用DNA作为“帽子”(gatekeepers)来封堵孔道中的药物分子,而后通过调节体系的pH,使DNA形成比较复杂的二级结构从而脱离NH2-MSN表面实现可控的药物释放。我们设计的Si-DNA退火后在3'端有二十个碱基呈未配对状态,而5'端的另外22个碱基配对形成双链。由于单链DNA碱基外露显现负电性,NH2-MSN的表面是呈现正电性的,因此可以利用静电作用将Si-DNA吸附到表面从而达到封闭药物的作用。在酸性条件下Si-DNA会形成三链的刚性结构,从NH2-MSN表面脱离,从而使孔道中的药物分子得到释放。
[Abstract]:Cancer, characterized by low cure rate, high recurrence rate and high mortality rate, has become one of the major diseases that threaten human health. Therefore, the method of effective treatment of cancer has been in constant research and development. Hyperthermia, in contrast, is a method of heating cancer cells to cause cancer cells to die. The greatest advantage of hyperthermia is that the temperature rises only locally, which does not cause damage to normal tissues. Therefore, the side effects of thermotherapy are combined. The effectiveness of small and chemotherapeutic drugs and the study of effective treatment strategies for cancer are an urgent task to be solved urgently. Nanocomposites have many excellent characteristics, such as easy synthesis, controllable morphology, easy modification, high drug loading and so on. It is a good choice for thermotherapy and as a drug carrier. A variety of composite nanomaterials based on nanoscale gold, graphene, mesoporous silica and so on, and three kinds of drug loading systems are constructed for the treatment of cancer. Under specific stimuli, our drug carrier can be controlled to release drugs and provide new means for the diagnosis and treatment of cancer. The contents of the body are as follows: in the first chapter, the first chapter introduces several commonly used nano drug carriers, such as carbon nanoparticles, gold nanoparticles, polymer polymers, polypeptides and mesoporous silica, and then discusses their application in the treatment of tumor. Then, some related knowledge of DNA are introduced. Finally, the research work on this paper is made. The second chapter of gold nanoscale reductive graphene adriamycin (NRGO@DOX) composite nanomaterials and their application in cancer treatment, the gold nanoscale reductive graphene doxorubicin composite nanomaterials were constructed and used in the combination therapy of cancer thermotherapy and chemotherapy. First, nano oxidation was used. Graphene is reduced with dopamine, and dopamine is polymerized on the surface of graphene. The polydopamine graphene complex PDA-NRGO. is obtained and then the synthesized plasma absorbable gold nanoscale (GNS) is immobilized on the PDA-NRGO surface to NRGO-GNS using the gold - catechol bond, and then enhanced in the near infrared region. PEG modification of the sulfhydryl group. Finally, the adriamycin is loaded to the top to form a NRGO@DOX complex. Because the external tissues of the tumor cells and the microenvironment of the lysosomes and the intranuclear bodies are acidic environments. Under the low pH conditions, the hydrophilicity of the DOX will lead to its detachment from the surface of the graphene. After radiation, the system temperature rises, the pion - pi action of DOX and graphene is destroyed, and it will be released from the surface of graphene, and the drug is released effectively. At the same time, the hyperthermia obtained through photothermal conversion can also kill the cancer cells. The experiment shows that the maximum negative load rate of DOX exceeds 200%. in the acid condition (pH=5), and DOX after 24 hours. The release amount is above 70%, and if the laser irradiation is given, the release rate of more than 80% is reached within 9 hours even under the low power output of 1.6 W. Cm-2. The release rate of the drug is greatly accelerated. The temperature rises about 25 degrees C after NRGO@DOX 90s irradiated with 4 W. Cm-2 laser. The composite material is injected into the mice with breast cancer. The near infrared laser irradiation can effectively kill cancer cells and inhibit the metastasis of cancer cells. Third the construction and application of gold nanorod polypeptide. Cisplatin composite nanomaterial (GNR@Pt) and its application, we constructed a composite nano drug delivery system (GNR@Pt) based on gold nanorods polypeptide cisplatin. (PGA) and then covalently grafted NH2-PEG and Mercaptoethylamine to form a PEG-g-PGA-SH copolymer, and finally introduced a FA that could target the cell surface folic acid receptor to form a FA-PEG-g-PGA-SH polypeptide. Then the peptide was immobilized on the surface of the gold nanorod with electrostatic action and Au-S key. Finally, the complexation of carboxyl (-COOH) in Pt and polyglutamic acid will be used. When the gold nanorods were loaded on the peptide, the GNR@Pt complex was formed after cisplatin loading. After the target of the folic acid receptor on the surface of the cancer cell, the near infrared laser irradiation was given, the system temperature increased rapidly, the effect of killing the cancer cells and the thermotherapy of the tumor were achieved. At the same time, the coordination of cisplatin and polypeptide was destroyed and the drug was released. In the fourth chapter of the construction of the mesoporous silica -DNA- adriamycin (MSN@DOX) composite nano drug delivery system, we designed a nano drug delivery system MSN@DOX for pH response based on mesoporous silica to realize the controlled release of anti-cancer drugs. First, we synthesized the amino modified mesoporous silica nanomaterial (NH2-MSN) and used it as the carrier of the drug molecule. Using DNA as "gatekeepers", we blocked the drug molecules in the channel, and then by adjusting the pH of the system, DNA formed a more complex two stage structure to disconnect from the NH2-MSN surface to realize the controllable drug. After the Si-DNA annealing at the 3'end, twenty bases are unpaired and the other 22 bases of the 5' pair form a double chain. The surface of the NH2-MSN is positively charged because of the exposure of the single chain DNA base, so the Si-DNA can be adsorbed to the surface by electrostatic action to achieve a closed drug. Under acidic conditions, Si-DNA will form a three strand rigid structure detached from the NH2-MSN surface, thereby releasing the drug molecules in the channel.
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：TQ460.1;TB383.1

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