基于新型纳米药物载体的癌症诊疗一体化应用研究

发布时间：2018-11-23 08:21

【摘要】：癌症是威胁人类生命的一种重大疾病。目前,癌症的治疗方法主要有化疗、放疗和手术治疗,但是这些治疗手段在临床使用中遇到许多困难,使得癌症的临床治疗效果并不理想。因此,开发新技术用于癌症诊疗是非常迫切的。纳米粒子尺寸较小,能够特异性的穿入肿瘤组织深处,因此纳米粒子在癌症探测、诊断和治疗领域有广泛应用。纳米粒子载药体系能够通过高通透高滞留效应(EPR)优先聚集在肿瘤部位,使用纳米粒子运载化疗药物,能够使药物在肿瘤部位的聚集浓度较高,而在正常组织的聚集浓度较低,从而提高药物的治疗效率,降低对正常组织的毒副作用。此外,利用纳米粒子装载疏水药物可以延长药物在体内的循环时间,提高药物的治疗效率。具有刺激响应性的药物载体能够克服体内和细胞内的一些运输障碍,在病变部位能发生特殊的物理化学变化以辅助癌症治疗,也可实现药物的控制释放,减少药物的副作用,提高治疗效率。另外,有些纳米粒子可作为一些生物成像技术的造影剂,能够在不损害身体组织的前提下,实时监控体内细胞的功能变化,并能检测出潜伏期的疾病。但不同的诊疗功能却需要不同的纳米粒子来完成。为了使纳米技术在临床应用中变得简单可行,将不同诊断治疗功能集合在单一结构的纳米材料中,制备具有成像和药物输送等多功能的纳米结构体系就变得非常有意义。 由于人工合成药物难以避免一些毒副作用,近些年来在生物制药领域,天然药物比如青蒿素(ART)引起了人们特别地关注。青蒿素是从中草药中提取出来的一种含有倍半萜烯的内过氧化物,并且被广泛用于疟疾治疗。青蒿素具有较低的毒副作用。有报道称青蒿素也具有特殊的抗癌能力,对很多癌细胞系有明显的治疗作用。然而,青蒿素的水溶性较差,在体内代谢较快,作用时间短,将其通过静脉注射到体内的治疗效果不佳且需要大量的药物注射。这些缺点阻碍了青蒿素在临床治疗中的应用。如何利用纳米技术有效的提高青蒿素的治疗效率也成为亟待解决的问题。 本论文采用不同的化学合成法制备了几种具有诊疗一体化的多功能复合结构纳米粒子,并利用制备的纳米粒子装载青蒿素,研究了其在体内外治疗癌症的效果。具体工作包括以下四个方面： 一、成功制备了具有pH响应性的T1-T2*双模式磁共振成像造影剂FeMn(SiO4)纳米空心球。细胞毒性和病理分析显示该纳米空心球具有良好的生物相容性,这是保证其能够在临床上得到使用的必要条件。磁共振成像结果显示,仅在FeMn(SiO4)纳米空心球被注射到老鼠体内10min.后,肿瘤部位和正常组织之间的T1与T2*成像均显现出明显差别。尽管MRI结果证实FeMn(SiO4)纳米空心球最终会在肝脏内代谢,但是病理分析结果显示在纳米空心球被注射到老鼠体内36小时后,肝脏未显示出任何病变现象。因此,FeMn(SiO4)纳米空心球可以通过EPR作用聚集在肿瘤部位,并可作为具有pH响应性的T1-T2*双模式磁共振成像造影剂对不同种类的癌症进行诊断。 二、制备了多功能纳米粒子Fe3O4@C@Ago通过C层的物理吸附,阿霉素(DOX)与该纳米粒子间的氢键相互作用和红外光照射条件下DOX的羟基与纳米粒子表面的羧基间的酯化反应,该纳米粒子对DOX的装载量能够达到997mg/g。由于Ag纳米颗粒的表面等离子共振性能能够使药物与纳米粒子之间生成的化学键断裂,因此该纳米粒子具有光控药物释放的能力。在避光条件下,吞噬了DOX-loaded Fe3O4@C@Ag纳米粒子的HeLa细胞仍然具有很高的活性,而在红外光照射条件下,多数细胞会趋于凋亡态。Fe3O4@C@Ag纳米粒子光控药物释放的能力能够降低DOX对正常细胞的毒性,同时提高DOX的抗癌效率。细胞毒性实验也显示Fe3O4@C@Ag纳米粒子本身具有很好的生物相容性。更重要的是,Fe3O4@C@Ag纳米粒子还具有双光子成像和磁共振成像的能力。总之,多功能Fe3O4@C@Ag纳米粒子显示出了同时具备治疗和诊断的潜能。 三、制备了一种具有pH响应性的多功能药物载体Fe3O4/C@Ag@mSiO2(FCA@mSiO2)纳米粒子。它能够同时将青蒿素(ART)和Fe2+运送到癌细胞内并通过二者的协同作用杀死癌细胞。ART能够被有效地储存在该纳米粒子的多孔Si02壳层中,药物装载量可达484mg/g。同时,该纳米粒子还能在酸性细胞器(溶酶体)中释放出Fe2+,Fe2+能够以非酶促的形式使ART中的过氧桥断裂,产生自由基杀死癌细胞。与单独的ART相比,ART-loaded FCA@mSiO2纳米粒子有更高的癌细胞生长抑制率。 四、研究了Mn2+与青蒿素的相互作用,发现Mn2+比Fe2+能更有效的催化青蒿素的过氧桥断裂,产生更多的自由基,进而更有效的激发青蒿素的抗癌能力,据此,我们制备了具有好的生物相容性和pH响应性的纳米粒子Fe3O4@MnSiO3-Folate (Fe3O4@MnSiO3-FA),利用该纳米粒子运载青蒿素,可实现较高的抗癌效率。与其它基于Fe2+-青蒿素或其衍生物纳米药物的活体治疗实验结果比较,我们实验所采用的药物剂量是最小的。这一高效抗癌作用是由Mn2+与ART的协同作用贡献的,但Mn2+与青蒿素相互作用并杀死癌细胞的机制还需要进一步研究。与目前临床使用的抗癌药物相比,青蒿素的毒副作用较小。且病理分析显示ART-loaded Fe3O4@MnSiO3-FA纳米粒子对主要器官的毒性也较小。因此利用Fe3O4@MnSiO3-FA纳米粒子将青蒿素与Mn2+结合起来为临床癌症治疗提供了一种新的可能途径。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：TB383.1;TQ460.1

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本文编号：2350901