功能化碳包覆磁性纳米复合材料的制备及其载释药性能

发布时间：2019-10-28 14:05

【摘要】：磁靶向给药系统因其能够同步实现快速靶向、药物缓释可控性和磁热疗作用，明显提高肿瘤治疗的高效率和低毒副作用，已经成为国内外新型给药系统的研究热点之一。其中，具备磁场与温度双重响应的磁性温敏复合微纳米球在众多磁靶向给系统中脱颖而出。一方面，磁性温敏微纳米球结构中的磁性纳米粒子（MNPs）可以在外界磁场作用下快速靶向定位于病灶组织；另一方面，MNPs表面修饰的温敏聚合物作为药物分子的载体，载药后的材料通过温度调控可以实现药物控释，从而克服传统癌症治疗方法的局限性。然而，磁性纳米粒子由于自身的磁性作用，在分散液中很难维持稳定。因此，制备磁性温敏材料的关键技术是选择一种材料实现磁性粒子的空间稳定以及为高分子聚合物提供一个支撑体。碳纳米材料由于其良好的物化性能、热稳定性和酸碱稳定性，使其在作为包覆稳定和聚合物载体材料方面具有明显的优势。在上述背景下，本文的研究工作主要围绕着功能化碳包覆改性的磁性微球的制备、表征以及初步应用展开，具体涉及以碳微球为核的温敏复合微球的制备（CMS/PNIPAM）、以碳包覆磁性粒子为核且具有磁性与温度双重响应的实心微球（TSMCMSs）和空心微球的制备（TSCHMSs）及其用于药物载体的研究。此外，从光谱学的角度研究了两种功能化微球与蛋白质之间的相互作用，为载体在靶向给药系统中的应用提供基础。研究的主要内容和结果如下： 1、CMS/PNIPAM的制备：选择化学气相沉积法制备的碳微球作为载体，首先采用混酸氧化法在微球表面引入含氧官能团，其次利用硅烷偶联剂γ-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷（MPS）与微球表面的羟基反应生成含有碳碳不饱和双键的改性碳微球，最后在温敏单体N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）、引发剂过硫酸铵（APS）和交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺（MBA）的存在下，引发自由基聚合反应制备核壳结构的CMS/PNIPAM。产物通过场发射电子显微镜（FESEM）、透射电子显微镜（TEM）、热失重（TG）、傅里叶红外光谱（FTIR）和动态光散射（DLS）等技术进行了形貌、结构和稳定性的细致分析。结果表明：制备CMS/PNIPAM的最佳反应时间为12h，交联度为15，TEM显示，该条件下的聚合物壳层厚度约为25nm，溶胀比（SR）为2.6；CMS/PNIPAM具有明显的温敏特性，且最低临界溶解温度（LCST）在30℃左右；交联度可以影响CMS/PNIPAM的动力学直径，交联度为25的微球比交联度为15的微球动力学直径小37nm；计算模拟和实验均表明抗肿瘤药物分子5-氟尿嘧啶(5-FU)具备作为CMS/PNIPAM载体模板分子的可行性，且对5-FU具有一定的载药能力；同时，低交联度有助于提高载药率，当交联度由15增加到25，其饱和载药量由17.91mg/g降低至15.84mg/g。 2、实心磁性温敏微球TSMCMSs的制备：以二茂铁为原料，丙酮为溶剂，一步溶剂热法制备了表面带有羟基的碳包覆四氧化三铁微球；利用前期得到碳微球表面的改性最佳参数，对磁性碳微球进行硅烷化修饰和温敏聚合物接枝，得到双重响应微球。通过TG分析得到温敏单体在磁性载体表面的接枝率为8.77%；振动磁强计分析（VSM）说明TSMCMSs具备超顺磁性，且磁饱和强度为13.75emu/g；诱导热测试得到TSMCMSs的归一化SAR值为77.0W/g，证实其具备磁热疗的潜质；TSMCMSs的LCST发生在45℃附近，表现出良好的温敏特性，且25℃时水溶液中TSMCMSs的动力学直径为280nm，聚合物层的厚度约为30nm左右，SR为7.0；载药及释药性能实验显示，TSMCMSs在4h时对5-FU的上载量为40.8mg/g；12h内微球的累积释放率在35℃和50℃分别达到15.7%和35.0%，说明TSMCMSs对5-FU具备缓释作用且缓释过程可以通过温度调节控制。 3、空心磁性温敏微球TSCHMSs的制备：首先以三氯化铁为铁源，乙二醇为溶剂，聚乙烯吡咯烷酮为模板剂溶剂热法制备空心四氧化三铁微球；其次选择葡萄糖作为碳源，水热法实现碳对空心磁性微球的包覆稳定；最后经过硅烷化修饰和温敏聚合物的接枝得到空心的双重响应微球。结果表明：温敏单体在磁性载体表面的接枝率为5.51%；TSCHMSs的温敏特性明显，其LCST在43℃附近，25℃时水溶液中的动力学直径为342nm，SR为4.1；TSCHMSs具备超顺磁性，磁饱和强度为56.9emu/g，归一化的SAR值为240W/g，表明微球具备作为热疗处理介质的条件；载药及释药性能实验显示，TSCHMSs在4h时对5-FU的饱和吸附量30.3mg/g；12h内微球的累积释放率在35℃和50℃分别达到18.8%和36.2%，说明TSCHMSs可以通过温度调节实现5-FU的缓释和控释作用。 4、磁性温敏微球与牛血清白蛋白的光谱学作用研究：25℃时，实心TSMCMSs可以使BSA的荧光发生猝灭，且随着浓度的增加，猝灭强度增加；由不同温度下的Stern-Volmer方程拟合可知，TSMCMSs使BSA猝灭的方式是静态猝灭，通过热力学分析发现二者的相互作用是自发过程并以氢键结合力为主；紫外吸收光谱实验表明，TSMCMSs的存在使BSA的构象发生了变化；而不同TSMCMSs浓度下的圆二色光谱结果证实，TSMCMSs可以使BSA的结构变得松散，当TSMCMSs的浓度从0增加到30mg/L时，BSA二级结构中无规卷曲的含量从33.0%增加到36.0%；空心TSCHMSs与BSA之间的作用与TSMCMSs与BSA之间相近，同样使BSA的荧光以静态的方式猝灭，使BSA的构象发生变化和二级结构变得更加松散。但是，由于空心TSCHMSs的粒径更小，其与BSA作用的程度更深，因此它对BSA结构的改变更大。此外，载体材料的应用性能还有待于生物毒性实验的进一步研究。
【图文】：

稳定方式

图 1-1 MNPs 的稳定方式Fig.1-1 Stabilization of MNPsNPs 的合成过程中或反应结束后被用作改性剂之间的磁性吸引力和范德华力，以达到稳定的目面活性剂稳定磁流体的概念。对于磁流体来说主要因素。例如，在铵盐或者氢氧化钠溶液中通容易团聚。为了得到稳定的体系，可以采用羟化液[47]。此外，MNPs 也可以预先被硝酸水溶液酸铁进一步氧化成磁赤铁矿。经过离心分离和在水粒子[48]。目前，市面上销售的有水性磁流体和NPs core SurfactantOrganic or inorganic layer

示意图,微波法,磁性微球,核壳结构

图 1-2 微波法制备核壳结构磁性微球的示意图[53]Fig.1-2 Synthesis of core/shell magnetic microspheres using microwave method[53]由于表面活性剂层和高分子聚合物并不致密，改性后的 MNPs 仍然不耐酸，溶液中易溶解，从而导致磁性的减弱或消失。而且，改性后结构整体的内在稳定性尤其是面对高温时，聚合物在金属核的催化下可能更加容易发生热解，，无法实现真正的稳定。因此，开发新的方法来维持 MNPs 的稳定显得至关重要。1.1.1.7 二氧化硅二氧化硅不仅可以保护 MNPs 磁核，同时可以阻止磁核与其它外来添加剂接免不必要的作用。例如，直接将染料分子与 MNPs 作用通常会使染料分子的荧光灭[54]。预先在 MNPs 表面包覆一层二氧化硅，然后在其表面接枝染料分子则可以一问题。二氧化硅作为保护层具有众多优点，如水溶液中的稳定性好（pH 值较低面容易被功能化，粒子之间的作用可通过调整壳层厚度的变化调控等。
【学位授予单位】：太原理工大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：TQ460.1;TB383.1

【参考文献】