单层水滑石纳米诊疗复合材料的构建及其在癌症诊疗方面的应用研究

发布时间：2020-04-14 06:36

【摘要】：二维纳米材料因具有独特的物理化学性质在多领域有应用而为研究者们所关注,包括作为载体在生物医药领域的应用。水滑石(LDHs)即层状双金属氢氧化物作为其中一种二维材料,具有独特的层状结构、主体层板和层间客体分子的可调控性。因此,通过静电作用、氢键、范德华力等相互作用,将药物负载到LDHs上构建的超分子结构的LDHs复合材料,在药物缓释、基因运输及生物成像等领域都表现出优异的性能及其广阔的应用前景。然而,常规合成超薄二维纳米材料的方法主要利用自上而下的液相剥层的方式,这种方式得到的超薄纳米材料尺寸、形貌难以控制,而且对药物的负载效率极低。因此,如何基于二维纳米材料设计并合成新型LDHs纳米诊疗体系,实现组成结构可控的同时极大的增强对于化疗药物的负载效率,仍然是一大挑战。本论文以超薄二维LDHs层状材料为主体,使用一种本实验室创制的自下而上方法一步合成单层水滑石纳米片(MLDH),通过调控其层板金属元素赋予其生物医学诊断功能,进一步在单层LDHs层板上负载药物分子,利用其具有超大的比表面,实现药物分子的高效负载。通过主体层板的成像性能与药物分子之间的协同作用来构建新型诊疗试剂,实现了生物成像和肿瘤治疗一体化的超薄LDHs基复合材料的可控制备及性能的调控。论文的主要研究内容及相关结果如下:1.单层水滑石纳米片的制备及其载药性能的研究通过“自下而上”一步法合成了稀土 Gd掺杂的MLDH,进一步采用MLDH对化疗药物阿霉素(DOX)和有机光热试剂(ICG)进行负载制备得到了 DOXICG/MLDH多功能纳米复合材料。制备得到的MLDH纳米载体形貌规整,分布均一,粒径～70 nm,厚度～1.2 nm,并且可以稳定的分散在生理溶液中。与此同时,对纳米载体负载药物的效率进行了研究,发现在包封效率(EE)值接近100%情况下负载效率高达797.36%。这种负载效率的提升,一方面是由于MLDH具有超大的理论比表面积1534 m2 g-1,另一方面是药物分子与MLDH载体间存在静电结合作用力,这种作用力的存在促进了药物分子与MLDH的结合过程。此外,复合纳米材料具有较好的光热和光动力效果以及对化疗药物DOX的刺激释放性能。因此该复合纳米材料同时具有荧光和MRI成像以及化疗/光热/光动力治疗性能。2.单层水滑石基纳米复合材料在活体双模成像和多模协同治疗中的应用通过探究材料的生物毒性,从细胞及活体水平验证复合纳米材料的荧光/MRI成像以及化疗/光热/光动力协同治疗性能。利用HepG2细胞进行实验发现DOXICG/MLDH纳米复合材料具有pH和近红外(NIR)光照双重刺激DOX释放的性能,并具有明显的活性氧(ROS)的产生,因此实验结果表明该纳米复合材料具有较好的光热和光动力协同治疗性能。其次,通过活体NIRF/MR成像观测药物在小鼠体内的分布,研究结果表明DOXICG/MLDH在体内循环过程中在肿瘤部位有明显的富集,因此对于实际的肿瘤治疗具有明显的效果且这种复合材料可以作为一种有效双模成像剂。最后,我们对复合材料在体内的生物毒性及代谢途径进行了研究,结果表明纳米载体MLDH是通过网状内皮系统(RES)进行吸收,并进一步通过尿液和粪便的形式代谢。因此,所有的实验结果均证明DOXICG/MLDH纳米材料可用于NIRFI/MRI双模成像指导下的肿瘤Chemo/PTT/PDT 协同治疗。综上所述,本论文利用MLDH超大的比表面,实现药物分子的高效负载,通过调整药物分子的比例,利用主体层板的成像性能及药物分子的协同治疗实现其诊疗性能的显著提升,这对于新型诊疗试剂的构筑具有重要的意义。
【图文】：

逦北京化工大学硕士学位论文逦逡逑像诊断方面而得到了快速的发展，其主要工作原理是利用脉冲激光照射生物活体组织逡逑时吸收其能量，组织体温度瞬间升高并发生膨胀，进而产生超声波被组织体表面的探逡逑测器所接收，从而转换成图像用于监测。这种诊断方式有效的结合声学和光学成像的逡逑特点，，具有分辨率高和组织对比度高等优势，并且可以减小由于光散射带来的影响，逡逑因此在医学成像领域成为研究的热点问题。Ｓｏｎｇ等人［３８］通过合成一种生物相容性较逡逑好的聚丙烯酸修饰的的Ｃ0９Ｓｅ８纳米片（ＰＡＡ－Ｃ0９Ｓｅ８纳米片），然后首次研宄它们在体外逡逑和体内的超分子性质（图１－３）。结果发现ＰＡＡ－Ｃｏ９Ｓｅ８纳米片表现出强烈的近红外（ＮＩＲ）逡逑吸收和低细胞毒性并且具有较好的光声成像效果，在肿瘤细胞部位可以观察到明显的逡逑光声成像效果，进而指导后期的肿瘤治疗。逡逑ａ逦ｂ邋１４００００－＊逦逡逑

逡逑随之而来的，新型高效的光敏剂的开发也成为研宄者们研宄的热点问题。图１－４是逡逑Ｃｈｅｎｇ等人Ｗ合成的ＰＥＧ－Ｃｅ６纳米胶束螯合６４Ｃｕ２＋得到的纳米粒子，其中Ｃｅ６是一种逡逑光敏剂分子具有光动力治疗效果，最终得到的纳米粒子具有ＰＥＴ／ＦＬ双模成像指导的逡逑光动力治疗性能。逡逑Ｉ＇－＇逡逑图１－４邋ＰＥＧ－Ｃｅ６纳米胶束螯合６４Ｃｕ２＋多功能纳米离子的合成。逡逑Ｆｉｇ．邋１－４邋Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ邋ｏｆ邋ＰＥＧ－Ｃｅ６邋ｎａｎｏｍｉｃｅｌｌｅｓ邋ａｎｄ邋ｃｈｅｌａｔｅ－ｆｉｒｅｅ邋ｌａｂｅｌｉｎｇ逡逑６４Ｃｕ２＋邋ｆｏｒ邋ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ邋ａｎｄ邋ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ．逡逑（３）基因治疗逡逑肿瘤基因治疗的主要方法是通过导入外源基因来调节病变基因的表达，从而达到逡逑治疗癌症的目的，限制这种治疗方式发展的主要两个问题一是如何选择合适的癌症治逡逑疗靶点，二是寻找一类安全高效的基因传递载体将外源基因输送到病变基因部位，基逡逑于以上两点主要问题，研究者们做了大量的探索。与此同时，目前常用的基因运输载逡逑体有非生物类离子高分子、阳离子多肽类分子ｔＭ、阳离子脂质体【６５，６６］以及一些经逡逑过修饰后的无机纳米颗粒材料［１４
【学位授予单位】：北京化工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R73-3;TB33

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本文编号：2627002