基于调节肿瘤气体微环境新型治疗技术的金属非氧化物设计、制备与性能研究

发布时间：2020-04-17 13:48

【摘要】：肿瘤微环境(Tumor Microenvironment,TME),在肿瘤影像和治疗的研究中具有重要意义。近年来,有关肿瘤影像与治疗的研究工作,已由响应、监测肿瘤微环境逐步向调控、改变肿瘤微环境转变。通过改变肿瘤细胞的生理环境用于治疗肿瘤,已成为极具临床前景的新型治疗策略。肿瘤气体微环境(Tumor Gaseous Microenvironment,TGME),作为肿瘤微环境的重要组成部分,在肿瘤增殖、浸润、转移和耐药等过程中均发挥着不可缺少的重要作用。本论文选择金属非氧化物无机纳米颗粒,通过元素的组合设计,采用特殊的合成方法,成功合成了两种高效酸响应的无机纳米颗粒,并将其用于调控肿瘤气体微环境,从而达到高效治疗肿瘤的目的。研究内容包括以下方面:(1)基于人工无氧微环境调控诱导的细胞休眠疗法辅助高效化疗策略。采用改进的镁热引发型自蔓延燃烧法,成功合成了硅化镁纳米颗粒;通过表面改性和药物担载,创新的构建了一种兼具酸响应、人工无氧调控和替拉扎明(tirapazamine,TPZ)敏化功能的新型复合材料体系(TPZ-MNPs)。该材料体系可以高效、彻底的清除肿瘤病灶内的氧气,形成人工无氧微环境,达到调节肿瘤氧气微环境的目的,继而引发肿瘤细胞的无氧休眠,显著提高了缺氧依赖型药物TPZ的功效,成功实现了全肿瘤(常氧区和乏氧区)的高效杀伤。肿瘤细胞和荷瘤鼠活体水平实验结果表明,TPZ-MNPs可以高效的在肿瘤组织中创造无氧气体微环境,诱导活跃的肿瘤细胞进入休眠,显著增强乏氧活性药物TPZ对实体瘤整体的杀伤作用,达到消融肿瘤的目的。(2)基于硒化氢气体信号分子调控热拮抗蛋白的蛋白抑制疗法用于辅助高效肿瘤光热治疗策略。采用水热/溶剂热合成法,制备了尺寸20 nm左右、分散性较好的二硒化锰纳米颗粒,继而通过PVP表面改性,成功构建了MSPs材料体系,在肿瘤酸性环境的激活下,可以高效释放硒化氢气体信号分子,显著下调热拮抗蛋白GPX4的表达,阐明了硒化氢新型气体信号分子增敏光热治疗的生物学原理,提出了基于硒化氢气体信号分子调控热拮抗蛋白的蛋白抑制疗法用于辅助高效肿瘤光热治疗新策略,为解决肿瘤细胞的热耐受和周边正常组织热辐射损伤的瓶颈问题,提供了借鉴性研究思路。
【图文】：

异质性,糖酵解,微环境,肿瘤细胞

图 1.1 肿瘤微环境对代谢异质性的影响Figure 1.1 Features of the tumor microenvironment that contribute to metabheterogeneity[19] 肿瘤酸性微环境研究表明，肿瘤细胞外富集有大量的乳酸和碳酸，是肿瘤细胞外间质主要氢离子来源。由于肿瘤细胞的糖酵解产生了大量乳酸，且肿瘤细的碳酸酐酶（carbonic anhydrase，CA），催化水与二氧化碳产生大量了肿瘤酸性微环境的形成[19]。这也是众多肿瘤酸性微环境研究中最为途径。糖酵解是细胞在细胞质中将葡萄糖分解，生成丙酮酸并产生少量 AT式。正常情况下，细胞在进行糖酵解后，产生的丙酮酸将进入线粒体

乳酸,肿瘤细胞,葡萄糖,肿瘤

基于调节肿瘤气体微环境新型治疗技术的金属非氧化物设计、制备与性能研究过程，最终生成二氧化碳和水，产生大量 ATP；乏氧条件下，乳酸脱氢酶催酮酸产生乳酸，再次提供少量 ATP。正常状态下的细胞主要进行有氧条件下化过程，少量的葡萄糖即可为细胞提供足够的能量。1930 年，Warburg 等发]，绝大多数的肿瘤细胞自身存在氧化磷酸化缺陷和相关酶的表达缺失。大量水平测试表明，即使供氧充分，肿瘤细胞仍然以糖酵解作为其主要的供能方种方式由于产能效率极低，无法在等量葡萄糖供给的情况下，像有氧氧化过样为旺盛分裂的肿瘤细胞提供足够的能量，因此，肿瘤细胞需要额外消耗大萄糖。这就导致了肿瘤区乳酸含量急剧升高，产生了酸性的肿瘤微环境。值提的是，正电子发射计算机断层显像（PET/CT）技术，，正是将肿瘤细胞高耗量的原理用于检测和区分病灶区的。
【学位授予单位】：中国科学院大学(中国科学院上海硅酸盐研究所)
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914;TB383.1

【参考文献】