基于青蒿琥酯的纳米药物：合成、表征和抗疟研究

发布时间：2020-05-08 22:58

【摘要】：青蒿素及其衍生物是治疗恶性疟疾的高效药物。然而,由于半衰期短,生物利用度低以及耐药性的不断增强,它们在临床应用的方面还面临着巨大的挑战。为了克服以上缺点,本论文开展了如下工作:第二章通过二倍体技术和自组装方法制备了新型的青蒿琥酯磷脂二倍体(Di-ART-GPC)脂质体。首先,用青蒿琥酯和甘油磷酰胆碱合成了Di-ART-GPC化合物,利用质谱、核磁等来确定该化合物的结构。然后,用薄膜分散法制备成青蒿琥酯磷脂二倍体的脂质体,通过透射电镜和冷冻透射电镜确定了该脂质体具有多室囊泡结构。脂质体的平均粒径为190nm,zeta电位为-20.35 m V。经过简单的计算,脂质体的青蒿琥酯的载药率为77.6%。体外释放结果表明,Di-ART-GPC脂质体可以在中性条件下稳定存在,在弱酸条件下有效释放出青蒿琥酯。体内药代动力学表明Di-ART-GPC脂质体在血液中有较长的半衰期。重要的是,将Di-ART-GPC脂质体、Di-ART-GPC原药、青蒿琥酯原药、脂质体包裹青蒿琥酯进行了体外抗疟原虫活性测试,Di-ART-GPC脂质体、Di-ART-GPC原药显示很强的抗疟活性。此外,与青蒿琥酯原药相比,Di-ART-GPC脂质体可以更好地杀死老鼠体内的疟疾寄生虫,并且可以延迟复发和提高生存能力。第三章制备了一种青蒿琥酯-肝素偶联物高分子前药(ART-HEP),作为药物运载工具用于疟疾治疗。由于两亲性特征,ART-HEP可以自组装成纳米囊泡(ART-HEP-NCPs)。ARTHEP-NCPs具有较低的临界聚集浓度(CMC),约20μg/m L。动态光散射(DLS)和透射电子显微镜(TEM)显示,ART-HEP-NCPs粒径为112.1 nm,表面电位-11 m V,具有典型的纳米胶束结构。有趣的是,这样的结构修饰可以将载药量提高到29.3%,明显高于传统的负载ART的纳米颗粒。ART-HEP-NCPs在中性生理环境下,青蒿琥酯具有低的释放率(24%),但在模拟酸性微环境具有很高的释放率(80%)。存储和溶血性研究结果表明,包载青蒿琥酯的纳米囊泡可以安全性良好。值得注意的是,ART-HEP-NCPs对恶性疟原虫体外抑制作用略低于青蒿琥酯原药。这个结果可以归因于高分子前药纳米颗粒逐步释放出青蒿琥酯,发挥抗疟作用。有意义的是,体内药代动力学研究表明,纳米囊泡大大延长了青蒿琥酯在血液中的循环时间。第四章通过二倍体技术和自组装方法制备了双亲性青蒿琥酯阳离子脂质体(di-ARTCLPs)。首先,青蒿琥酯与3-(二甲氨基)-1,2-丙二醇酯化,并进一步季铵化合成了青蒿琥酯阳离子二倍体化合物(di-ART-CC),利用质谱、核磁表征确定了该化合物的结构。然后,用薄膜分散法制备双亲性青蒿琥酯阳离子脂质体,通过透射电镜和冷冻透射电镜确定了该脂质体为具有多室囊泡结构。脂质体的平均粒径为141.7 nm,zeta电位为+15.9m V。重要的是,阳离子脂质体中ART含量按重量计算为89.1%,比先前报道的常规脂质体显著改善。将di-ART-CLPs脂质体、di-ART-CC原药、青蒿琥酯原药、进行了体外抗疟原虫活性测试,di-ART-CLPs脂质体、di-ART-CC原药显示更强的抗疟药效。上述研究结果显示,Di-ART-GPC脂质体配方有望替代临床疟疾治疗中的青蒿琥酯。而具有更高青蒿琥酯含量和长半衰期的ART-HEP-NCPs纳米胶囊可以作为靶向抗疟药物递送的平台。此外,di-ART-CC及其脂质体对恶性疟原虫的强烈体外抑制作用证明其抗疟潜力,但需要开展进一步体内抗疟活性研究.
【学位授予单位】：东南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.1;TB383.1

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