光热转换纳米复合材料的制备及其光热治疗和化疗性能的研究

发布时间：2020-05-13 03:14

【摘要】：光热治疗技术是利用光热转换剂将吸收的近红外光能量转换成局部高热来杀死癌细胞的一种新兴的癌症治疗手段。该技术具有高效、易操作、微创、毒副作用小的优点。在光热转换剂的基础上构筑具有载药功能的纳米复合材料,可以实现光热与药物的协同治疗,进而达到增强癌症治疗效果的目的。超分子大环能通过非共价键相互作用力络合相应的客体分子,是超分子化学的重要组成部分。其与具有光、电、磁特性的无机纳米粒子复合后,极大的扩展了这些无机材料在催化、传感检测、药物运输等领域的应用。将超分子大环引入光热转换材料中有望合成出新型的多功能纳米治疗体系。基于这个设想,本论文首先构筑了环糊精修饰的Cu S复合荧光介孔二氧化硅材料,并将其用于细胞成像、光热治疗和药物的刺激响应性释放;其次,基于柱芳烃稳定的Cu S纳米粒子设计合成了具有靶向、化疗和光热治疗功能的超分子纳米体系;最后,开发了聚多巴胺(PDA)包裹的Mn WO4光热转换纳米复合材料(Mn WO4@PDA),并对其光热消融癌细胞的能力进行了探究。主要研究结果如下:1、首先通过共沉淀法制备了四苯基乙烯掺杂的荧光介孔二氧化硅纳米粒子(FMSN),然后在FMSN材料的表面修饰上客体分子苯并咪唑。同时利用配体交换法合成环糊精功能化的超小Cu S纳米粒子(CD-Cu S,4.2 nm)。CD-Cu S以形成环糊精-苯并咪唑包合物的方式成功组装在FMSN上,得到FMSN@Cu S复合材料。CD-Cu S既作为光热转换剂,也充当FMSN的纳米阀门。用808 nm激光照射50-800μg/m L的FMSN@Cu S分散液7分钟,温度上升5-28 o C;反复照射后,材料的光热转换能力保持不变,呈现出较好的光热稳定性。预先装载上抗癌药阿霉素盐酸盐(DOX)后,得到的DOX-loaded FMSN@Cu S材料在酸刺激下释放出DOX,再附加近红外激光照射能明显地促进药物的释放,这主要是因为酸性条件下阀门打开,DOX的溶解度变好,及CD-Cu S纳米粒子在近红外激光照射下产生的热能有效的促进DOX分子的运动;在p H=7.4的正常生理环境中,材料的药物释放量为零,故该纳米载体的使用可有效地降低药物对正常组织的副作用。细胞实验证实与单独的化疗和热疗相比,DOX-loaded FMSN@Cu S材料的热疗和化疗的联合治疗作用能起到一个最强的杀伤胃癌细胞的效果。此外,该材料可用于细胞的荧光成像,及实时地监测DOX在细胞内的运输进程。2、一锅法合成了水分散性好的羧基钠盐全功能化柱[5]芳烃(CP[5]A)修饰的Cu S纳米粒子(Cu S@CP,6 nm)。Cu S@CP水分散液在700-1100 nm的近红外区有强吸收;808 nm激光(2 W/cm2)照射Cu S@CP分散液(14.5-174μg/m L)7分钟后,分散液温度上升10-44 o C;根据Roper报道的方法计算出Cu S@CP的光热转换效率为34%;且Cu S@CP具有较好的光热稳定性。同时设计合成了能靶向肝癌细胞及键合CP[5]A的半乳糖衍生物G。利用核磁滴定法测出G与CP[5]A间的络合常数为(1.07±0.24)×104 M-1,表明它们之间存在较强的主客体作用。通过这种主客体作用,化合物G可成功地组装在Cu S@CP纳米粒子上,得到Cu S@CPG复合材料。由于存在G分子对肝癌细胞(Hep G2细胞)的主动靶向作用,Cu S@CPG材料光热消融Hep G2细胞的能力强于Cu S@CP材料。为了在光热治疗的同时能进行药物治疗,我们将抗癌药DOX通过静电作用进一步负载在Cu S@CPG上,Cu S@CPG的载药量高达48.4%。得到的Cu S@CPG-DOX复合材料在酸性环境中释放出DOX,在正常生理环境中的药物释放量则为零。荧光共聚焦成像和流式分析共同证明在G分子的主动靶向作用下,更多的Cu S@CPG-DOX材料被Hep G2细胞所摄入。在小鼠肿瘤模型实验中,808 nm激光照射下的Cu S@CPG和Cu S@CPG-DOX材料皆表现出明显的抗肿瘤生长能力,而无光照的Cu S@CPG-DOX材料的抗肿瘤生长能力较差,表明Cu S@CPG-DOX材料具有显著的光热治疗效果,但其化疗效果较弱。3、首先利用水热法合成了甘氨酸修饰的Mn WO4纳米粒子。聚集在Mn WO4纳米粒子表面的多巴胺盐酸盐在弱碱性环境中发生聚合,得到核壳结构的Mn WO4@PDA纳米复合材料。808 nm激光(2 W/cm2)照射Mn WO4@PDA水分散液(50-1000μg/m L)7分钟后,其温度上升9.4-35.7 o C;多次循环照射后的Mn WO4@PDA材料的光热转换能力保持不变,展现出超强的光热稳定性能。细胞实验和小鼠各器官的组织切片分析初步证实了Mn WO4@PDA材料良好的生物相容性。Mn WO4@PDA材料(≥200μg/m L)被808 nm激光(10 W/cm2)照射7分钟后呈现出超强的光热消融癌细胞的能力。
【图文】：

理化性质,纳米材料,光热转换,硫族

吉林大学博士学位论文的引入能为多功能光热转换纳米复合材料的构建提供更多的机会。本章节我们主要论述四类常见的光热转换材料（金属纳米材料、碳纳米材料、聚合物材料和铜基氧硫族材料）和超分子大环功能化的无机纳米材料在生物医药领域中的研究现状，当中着重讨论这些复合材料的设计合成思路及其光热、载药和成像应用性能。

光学窗口,生物组织,细胞活性,光热转换

图 1.2（a）不同温度下的细胞活性，（b）生物组织的光学窗口光热治疗中所使用的激光光源需要具备组织穿透能力强、光衰减少和生物组织伤害低的特点。从生物组织的光学窗口可知（图 1.2b），生物体中的水、氧合血红蛋白及还原血红蛋白对于 670-890 nm 波长的光的吸收能力最弱，故选用此范围的激光进行光热治疗最为合适[13]。能够有效地把吸收的近红外光能量转换为局部高热的材料称为光热转换材料，光热转换材料一般在近红外区有较强的吸收。目前研究较多的光热转换材料主要有四种，如表格 1.1 所示。第一种是金属基纳米材料，如金纳米棒、钯纳米片、铂纳米粒子等[14-23]。该类材料的光热转换特性来源于表面等离子体共振，能通过材料的形貌调控进行调节。缺点是光热稳定性较差，且制备价格昂贵。第二种是碳纳米材料，如碳点[24]、碳纳米管[25,26]、石墨烯[27-29]等。它们具有较好的光热稳定性及生物相容性，不仅能作为光热转换剂，也可通过 π-π 堆叠作用运载含有芳香基的药物分子。但此类材料繁琐的制备过程
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R730.5;TB33

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