磁场响应型纳米复合材料的合成及磁热生物学效应

发布时间：2020-05-22 08:21

【摘要】：作为生物医学实际应用中最成功的纳米材料之一,磁场响应的功能型纳米材料具有良好的生物相容性、可修饰性、特殊的体内代谢行为以及独特的磁学性能,在生物检测,疾病诊断和治疗等诸多领域展示出巨大的应用价值。近年来,以氧化铁等磁性颗粒为核心的多种功能型复合材料不仅被广泛应用于肿瘤分子影像,磁热疗,还可产生纳米尺度的热、机械力等多种生物效应,在多个生物医学领域取得长足进展。尽管如此,磁性功能材料从实验室到临床应用的转化仍存在许多挑战,例如,磁性水凝胶中掺杂的磁性纳米颗粒在磁场下的热转换效率较低,导致颗粒添加量与凝胶载体结构之间的构效关系难以平衡,磁热介质的高效性与生物安全性之间的矛盾,以及磁场诱导的微观纳米热现象研究中存在的争议等等,如何达到低毒、高效的治疗效果仍面临严重的瓶颈问题。基于上述问题,我们开展了以下研究:1.将具有高磁热转换效率(比吸热速率,SAR)的涡旋磁纳米颗粒(FVIOs)与可注射的自愈合水凝胶复合,制备了一种用于乳腺癌术后复发综合治疗的磁性鸡尾酒水凝胶。FVIOs的掺杂在保证磁热升温性能的前提下,最大程度的保留了凝胶本身的流变性能,有效避免了低SAR的超顺磁性纳米颗粒(SPIOs)的高添加量对凝胶本身结构和性质产生的影响。相比于SPIOs掺杂的磁性凝胶,FVIOs的掺杂将颗粒在凝胶中的添加量降低了约17倍,凝胶的成胶时间、杨氏模量值、自愈合及自适应等性质与空白凝胶相比均未有明显变化。磁性凝胶治疗体系的降解及药物释放实验表明,FVIOs掺杂的凝胶在体内有较长时间的驻留,配合肿瘤酸性微环境响应的药物释放行为,保证了肿瘤局部药物的高浓度富集以及凝胶体系对术后复发抑制的长期疗效。体外细胞实验表明交变磁场(AMF)介导的温和磁热疗能促进化疗药物的入核,对磁热增强的协同热化疗作用机制进行了初步的探究。最后通过小鼠体内的乳腺癌术后复发模型验证了AMF介导的磁性鸡尾酒凝胶治疗体系在体内应用的有效性。2.将非磁性的高渗盐水(HTS)作为磁热介质应用于磁热领域,并与凝胶载体复合,用于乳腺癌术后复发的抑制。针对目前磁热介质存在的生物相容性及磁热转换效率的问题,探索性的将非磁性物质引入磁热领域,考察了临床中使用的具有良好生物安全性的HTS在不同浓度及磁场条件下HTS的磁热升温性能,并通过对多种无机盐溶液磁热性能及介电常数的分析,初步探究了带电离子在磁场下升温的机理。通过凝胶对离子扩散的限制作用,将HTS与生物相同性良好的可注射自愈合凝胶复合,保证离子在病灶部位更长时间的驻留。最后,将化疗药物装载到该体系中,通过pH及AMF双重响应的药物释放行为,以及磁热疗与化疗的协同增敏效应,对乳腺癌术后复发起到明显的抑制作用。3.采用非晶铁纳米材料(AIronNPs)这种纳米酶为研究对象,考察了AMF介导的宏观非热及磁动力(magneti dynamic)效应在抗菌领域的应用。针对类酶催化活性的无机纳米材料(纳米酶)持续抗菌活性可能产生的细菌耐药问题,将AMF作为一种外部控制的“开关”引入具有过氧化物类酶催化活性AIronNPs的抗菌体系中,对有无AMF辐照下,体系的抗菌性能进行了评估,表明AMF的辐照确实可以增强体系对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌作用。通过对AMF影响下体系中羟基自由基的产生能力及过氧化物类酶催化动力学的分析,结合AIronNPs的磁热性能分析,表明AMF辐照在未引起体系明显升温的前提下,通过对电子转移能力的提高和微观纳米热作用,增强了AIronNPs的催化活性,在低浓度H_2O_2下,产生了更多的ROS,显著提高体系的抗菌性能,避免高浓度H_2O_2对正常组织带来的副作用。通过小鼠的创伤-感染模型,证实了该抗菌体系在体内的抗菌效果。结果表明,AMF可以作为一种有效的类酶催化活性的控制方式,为AIronNPs在抗菌领域的应用开辟了一条新的途径。
【图文】：

热分解法,单分散,氧化铁,有机相

剂量磁性纳米颗粒用于靶向的肿瘤磁感应热疗带来了希望，随着纳米技术和精准医疗的快速发展，基于磁性纳米颗粒的成像和肿瘤治疗将发挥更大的作用。图1.1 (a)两种有机相高温热分解法和(b-d)该方法制备的单分散氧化铁纳米颗粒Figure 1.1 (a) The hot injection and heating up method and (b-d) the magnetic nanoparticlesprepared with these methods

功能图,金膜,团簇,磁场

7出现，为 MRI 造影剂及磁热介质的研究提供了新的思路（图 1.3）。图1.3 (a)多层组成的金膜及(b)超顺磁金纳米团簇的磁场响应功能Figure 1.3 The magnetic field-resposived function of (a) LBL-assembledAu film and (b)superparamagneticAuNPs cluster1.3磁场响应的磁热效应及其生物学应用磁场响应的磁感应热疗（magnetic hyperthermia therapy, MHT）是一种利用导入体内肿瘤部位的磁性材料在体外交变磁场的作用下产生的磁滞升温效应加热肿瘤，利用肿瘤细胞耐热性差异选择性杀灭肿瘤细胞，治疗肿瘤的物理热疗方法，，是肿瘤纳米医学范畴内重要的研究内容之一。磁热的概念最早是由 Gilchrist 等[48]在 1957 年提出的，他首先证明了 AMF 可将磁性粒子选择性的进行加热，用于肿瘤局部的高温治疗，经过近数十年的发展，日本首先在全球范围进行了磁热疗的临床试验[49]，磁热疗也从对脑部癌症的治疗逐渐扩展到前列腺癌，食道癌等多种癌症的治疗领域[50-52]。随着纳米技术的发展
【学位授予单位】：西北大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TB33;R318.08

【参考文献】