智能响应纳米载体的构建及其在癌症治疗中的应用研究

发布时间：2020-06-02 08:42

【摘要】：癌症是威胁人类健康的头号杀手,智能纳米药物是目前肿瘤治疗研究的热点领域。利用纳米材料作为肿瘤的治疗药物,需要对其表面进行化学修饰与改性,以满足肿瘤治疗的生物学需求及临床治疗要求。在以往的研究中,研究者们通常侧重于研究利用材料上修饰不同的活性分子及分子组合,实现的不同生物学效应或者治疗效果,对于化学修饰的方式和方法对纳米材料性能的影响鲜有研究。本论文分别从小分子药物修饰方法、高分子修饰后纳米组装体的构建、以及仿生修饰三个方面,对纳米材料表面修饰进行系统研究,构建智能纳米载体,分析比较修饰方法对纳米颗粒的形貌、聚集态、生物学效应和治疗效果等方面的影响,并在此研究基础上优化得到治疗效果更好及具有实际应用意义的纳米颗粒或者纳米组装体,实现纳米颗粒的性质优化,提高其在生物医用中的应用潜力与空间。智能纳米载体的药物连接方式对药物抗肿瘤效果具有重要影响,阿霉素是作用于DNA的抗肿瘤药物分子,常与纳米载体结合形成纳米药物。不同连接方式可能导致阿霉素与细胞核结合能力的改变,从而影响阿霉素抗肿瘤效果。根据文献报道,阿霉素与纳米载体的主要连接方式有羰基的腙键化反应和氨基的酰胺化反应,而这两种连接方式的生物学效应与抗肿瘤效果尚无系统的对比研究。因此,我们分别通过腙键和酰胺键将阿霉素与金纳米颗粒相结合,系统性研究两种纳米载药体系在药物装载、体外药物释放、药物递送效率及药物抗肿瘤效果等方面,并深入探讨造成其生物学效应及抗肿瘤活性差异的原因与机理,为智能化纳米药物载体的构建提供了选择与设计思路。构建纳米组装体是有效改善纳米颗粒性质的方法,智能解组装的纳米组装体,不仅使纳米颗粒物理性能提高、富集功能增强、载药率提高,还能满足生物体内降解自清除的要求。本研究利用双端巯基聚乙二醇,通过形成二硫键和金-硫键,金纳米颗粒相互交联构建金纳米组装体。我们分别研究了不同比例的双端巯基聚乙二醇,对金纳米组装体的形成和形貌的影响,并进一步探究了其在高浓度谷胱甘肽条件下的解组装作用。通过比较细胞的内吞作用、细胞光热效果等实验证明金纳米组装体的优势。此外,我们还将这种构建纳米组装体的方法用于不同尺寸金纳米颗粒,证明了该方法的普适性。在此基础上,将酸敏感的Dox载入金纳米组装体,并修饰EGF和Cy5.5分子,使其实现Dox智能释放、肿瘤主动靶向与生物体成像等多重功能。本研究利用聚乙二醇构建金纳米组装体,该方法合成过程简便,普适性强,且具有生物可降解性与较好光热效果,为金纳米颗粒在肿瘤治疗方面提供了新的研究思路与方法。磁场能够有效穿透组织,纳米材料的磁响应机制提高纳米载体的可控性与智能化。为了进一步增强阿霉素的治疗效果,要求药物逃逸溶酶体,进入细胞核发挥抗癌效果。我们利用磁性纳米颗粒,结合生物高分子透明质酸(HA),并用腙键的方式将阿霉素连接在磁性纳米颗粒上,得到了具有磁响应的酸敏感型药物载体。研究表明,通过腙键连接的阿霉素,可以响应微酸性环境进行释放,提高纳米药物抗肿瘤效果;通过低频旋转磁场的扰动,磁性纳米颗粒能够破坏细胞溶酶体,实现阿霉素溶酶体逃逸,提高肿瘤细胞抑制效果。本研究利用HA修饰的磁性纳米颗粒,使其具备肿瘤靶向作用,联合磁性纳米颗粒与Dox,进而得到物理磁力治疗与化学药物治疗相结合的多功能肿瘤治疗纳米材料,实现物理和化学结合的双重肿瘤治疗。线粒体靶向精准治疗能够提高肿瘤治疗效率,三苯基膦(TPP)的修饰能够有效地将纳米材料靶向至线粒体。为了增强金纳米颗粒的光热治疗效果与靶向作用,我们通过在纳米颗粒表面修饰TPP,通过静电作用自组装形成金纳米组装体,并在得到的组装体表面修饰癌细胞膜材料。研究表明,TPP分子可以将金纳米组装体靶向到细胞线粒体中,实现更精准和高效的光热治疗;癌细胞膜可以对同种癌细胞进行特异性靶向,并通过膜融合过程使金纳米组装体更快速有效地靶向线粒体,实现更为高效的线粒体靶向作用和光热治疗作用。本研究利用癌细胞膜修饰的纳米材料,使其同时具备生物伪装和生物靶向的双重作用,联合TPP分子的共同修饰,实现对纳米颗粒的形貌、聚集态进行精确调控,进而得到具有多重生物学效应与优良的肿瘤治疗效果的纳米材料。综上所述,本论文对智能纳米载体的构建与修饰进行探索,并对其形成原理、表面修饰与智能响应进行了探究。通过研究,首先明确了阿霉素的载药方式,并与金纳米组装体结合,提高药物富集并增强治疗效果。利用磁性纳米载体磁响应扰动,协助阿霉素逃逸溶酶体,提高抗肿瘤作用。最后,利用癌细胞膜与TPP的修饰,进一步提高纳米金球组装体的光热效果。
【图文】：

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进一步提高生物学效应和诊疗作用、近几年来，随着纳米科学不断取得进展，，逡逑生物医药研宄出现新的应用要求，纳米药物载体逐渐成为研宄的热门。从２０１２逡逑年开始，有关纳米药物的研究论文总数呈爆发性增长趋势（图１－１）。根据ＷＯＳ逡逑数据库统计，从２００２年至２０１２年这１０年间，纳米药物相关论文发表总数为２９６０逡逑篇，到２０１３年，６０篇。到２０１３年，仅一年间发表的论文总数高达４６０１篇，且逡逑论文数量仍在逐年上升。逡逑１逡逑

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逦／逡逑２０００邋２００２邋２００４邋２００６邋２００８邋２０１０邋２０１２邋２０１４邋２０１６邋２０１８逡逑图１－１近年来关于纳米药物发表的论文数量统计逡逑表１－１近三年纳米科技重点专项与经费支持（节选）逦逡逑
【学位授予单位】：武汉大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R730.5;TB383.1

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