新型锰基多功能纳米材料的高效制备与肿瘤诊疗应用研究

发布时间：2020-06-08 13:37

【摘要】：肿瘤纳米诊疗技术是将肿瘤诊断与治疗两种功能整合到单个纳米体系中的一种方法,在多模态成像、成像指导的肿瘤治疗和对肿瘤预后的实时监测方面具备极大的应用价值。在众多纳米诊疗体系中,锰基多模态成像包括磁共振成像(MRI)和超声成像(US)指导的光热治疗(PTT)或者光热与免疫协同治疗的诊疗体系因其肿瘤治疗前精确的病灶定位、肿瘤治疗中灵敏的治疗参数调整以及肿瘤治疗后实时监测的能力,展现出极其出色的诊疗效果。然而,这些多功能的锰基纳米诊疗体系通常都需要多步复杂的制备过程、严苛的反应条件,导致其重复性比较差以及产率比较低,从而限制了它们的临床应用。另一方面,即使少数肿瘤诊疗纳米体系能够通过高效的方法制备得到,但是它们的生物安全性、诊断功能与肿瘤治疗效果却无法让人满意。纳米诊疗体系当下的这种高效合成制备与高诊疗性能和生物安全性不能同时兼得的问题亟待解决。本论文首先提出开发一种新型且通用的生物矿化策略,以蛋白为模板,原位融合氧化聚合与生物矿化,以避免矿化后修饰的低效性,从而高效、简便地合成多功能锰基诊疗纳米体系。通过融合多巴胺(DA)、吡咯(PY)、二氨基吡啶(PD)等带氨基小分子单体的聚合与高锰酸钾(KMnO4)在白蛋白模板中还原生物矿化成二氧化锰(MnO2)纳米粒子的过程,合成了一系列生物矿化聚合物和二氧化锰杂化纳米粒子(PMHNs)。其中代表性纳米粒子PMHN-DA8显示出极其高效的多模态成像(MRI与US)对比能力(纵向弛豫率r1可达38.14mM-1s-1,约为医用小分子造影剂马根维显的9倍)和优良的乳腺肿瘤PTT效果(光热转换效率达到47.1%)。此外,它们还表现出极高的生物相容性和肾脏清除能力,无明显的系统毒性。这些多功能纳米诊疗试剂在成像引导的不同肿瘤PTT方面显示出很大的应用潜力;同时这种通过聚合与生物矿化一体化合成多功能纳米材料的方法可以广泛地用于其他有机与无机杂化材料的制备。其次,为了解决多酚类聚合物难以获得高效的诊疗性能和良好生物安全性的问题,论文在上述新型生物矿化方法中通过改变聚合单体这一变量,将带氨基的单体替换为带羟基的多酚单体,以表儿茶素(Epicatechin)、白蛋白(BSA)、PEG和高锰酸钾为原料,高效地合成了聚多酚与MnO2杂合的诊疗纳米粒子。此种锰基杂合纳米粒(BME)不仅具备高效的多功能MRI(皮下瘤成像、肝转移瘤成像以及肾脏成像)对比能力(纵向弛豫率r1高达30.01 mM-1s-1),还能够发挥高效的光热治疗(PTT)乳腺肿瘤的作用(光热转换效率达到40%以上)。此外,它们也能够拥有极高的生物安全性和肾脏清除能力。最后,针对现有纳米疫苗无法同时获得高效制备和高诊疗性能的难题,论文通过改变上述新型生物矿化方法中蛋白变量,经一步法高效地合成了含聚多巴胺(PDA)、卵清蛋白(OVA)和二氧化锰(MnO2)三种成分的锰基多功能纳米疫苗OMD。由于本身同时含有PDA(光热试剂)和OVA(一种常见的模式抗原),纳米疫苗OMD在具有黑色素肿瘤光热治疗效果的同时还能够激发体内免疫反应参与肿瘤治疗。同时,由于其含有的Mn02,OMD不仅能够促进肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞向抑瘤表型(M1型)极化,并且还可作为纳米免疫疫苗,有效地预防肿瘤在体内发生和发展;另外,还能够作为高效的MRI造影剂(纵向弛豫率r1高达31.07mM-1s-1),提高MRI对比效果以实时监测肿瘤的治疗和转移情况。总之,本文通过“一种方法,三种应用”的形式为具有“三高”(高效的制备、高效的诊疗性能和高生物安全性)特性的多功能诊疗纳米平台的构建与应用奠定了新的研究思路和基础。
【图文】：

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【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R730;TB383.1;TQ460.1


本文编号：2703163