基于Ferumoxytol的纳米药物研究

发布时间：2020-06-24 12:08

【摘要】：药用铁基纳米材料具有优良的磁性、尺寸小及生物相容性高等特点,目前在临床上被广泛应用于磁共振对比剂,肿瘤热疗以及纳米药物载体系统的研究,具有巨大的应用开发价值。Ferumoxytol(FMT)是该类产品中的代表性药物,其作为一种超顺磁氧化铁纳米粒(SPIONs),于2009年由FDA批准用于慢性肾病患者的缺铁性贫血治疗,也是目前唯一获批可在临床上单独应用的SPIONs,其在生物医学领域的安全有效性已得到确切证实。但同时,FMT面临着晶体性能不够完美及单颗粒磁学性能有限等问题,难以满足多种日益增长的临床研究需求。为了进一步提升FMT的产品性能,拓展其生物医学应用,本论文系统地研究了FMT的制备方法与产品各项性质,基于课题组与医药企业联合开发的具有自主知识产权的Ferumoxytol的新型工艺路线,设计了可高效制备高性能FMT的磁致内热技术以及基于FMT结构的极小氧化铁纳米粒的程序降温制备策略,得到了相应的高品质产品,并以此构建出多种基于FMT的新型纳米药物系统,开展了多模态成像、口服补铁及肿瘤热化疗等方面的一系列研究。具体内容包括以下几个部分:(1)基于经典的氧化铁共沉淀合成原理及课题组长期在磁场制备与组装磁性纳米材料的验,提出水冷磁致内热辅助共沉淀法(HMIHC)的反应策略,以此制备出高性能的铁基纳米药物FMT。首先在工业制备FMT路线及检测方法的基础上,利用磁性流体在交变磁场中由磁滞及弛豫损耗的产热特性,开发了一种通过磁致内热辅助化学共沉淀法制备FMT的新技术。与普通的外源加热方法相比,磁致内热极大改善了温度调控的灵敏性以及颗粒生长中的受热均匀程度,进一步通过辅以长时间的水冷低温循环,发现晶核得以规则充分的生长而具有良好的晶体性能与界面性质;同时在以周期性变换方向的交变磁场长时作用下,颗粒整体磁矩取向由无序逐渐趋向于规则的手性环形排布,磁化性能显著提升。该技术制备得到的FMT具有同类产品最强的磁响应能力。水冷磁致内热共沉淀法为制备高品质的磁性纳米药物提供了一个创新性的技术。(2)基于FMT的药品结构组成与具有自主知识产权的共沉淀制备FMT的新型工艺方法,提出程序降温共沉淀策略来制备尺寸均一分散的极小氧化铁纳米颗粒,并将其成功应于T1磁共振成像研究。为了进一步改良FMT的临床造影功能并拓展应用,基于FMT的基本结构组成与制备方法,采取适宜的起始温度点与起始物料体系以及进样模式,通过程序控温来调节降温速率得到了粒径均一的极小尺寸氧化铁纳米颗粒(3 nm左右)。与普通FMT相比,该极小颗粒的T1-MR成像性能显著增强,并呈一定的pH依赖性,可高效标记入干细胞,有望在临床干细胞示踪及肿瘤诊疗等临床研究领域发挥重要作用。(3)基于FMT开发了新型的可临床应用的纳米药物系统。为了拓展FMT的临床适应症,开发新型的生物医学应用,开展了FMT的口服补铁试验与装载阿霉素的医用几丁糖FMT纳米复合物的热化疗研究。基于优化的共沉淀方法研发了一种新型的药用辅料类纤维素氧化铁纳米药物(Fe_3O_4@CMC),与FMT及离子型铁剂FeSO_4对比研究三者对缺铁型贫血大鼠的口服补铁疗效及对大鼠肠道微生态的影响。发现两种口服纳米铁剂对缺铁型贫血大鼠均具有良好的补铁效果,同时对肠道微生态也产生积极的作用;新型的阿霉素医用几丁糖FMT纳米复合物在体外具有溶胶-凝胶转变且缓速释药的性质,体外治疗中发现对肿瘤具有极佳的热化疗效果,具有良好的临床应用潜力。
【学位授予单位】：东南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R943;TB383.1
【图文】：

纳米药物的临床转化历程及发展过程中的问题与挑战[6]

东南大学博士学位论文谢及某些生理功能仍存在未知，药用铁基纳米材料在临床发展制，如研究提到铁基材料释放出的铁离子会促使细胞信号通路的基因表达途径，诱导氧化应激反应及其他破坏机体铁稳态的床应用的药物铁基纳米材料数目稀少，据统计允许单独应用于 Ferumoxytol（商品名 Feraheme ），用于治疗临床慢性肾病患者。同时由于其体内应用的高安全性，已被作为‘offlabel’的药的临床试验。更多新型的铁基纳米药物在持续开发,应对着生物与问题。纳米材料的各组分构成，可将其分为以下几大类：超顺磁性氧微纳磁球，铁蛋白类纳米颗粒，磁小体及铁基纳米复合体等。

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本文编号：2727844