协同转运两种药物分子的智能纳米微球制备及生物活性研究

发布时间：2020-07-25 12:23

【摘要】：癌症是当今世界上较大的公共卫生问题之一,具有高发病率和高致亡率的特点,因而针对癌症的防治备受关注。目前,化学治疗在临床上的应用较为广泛和成熟,特别是基于铂类抗肿瘤药物的化学疗法占据了重要地位。然而,铂类药物在临床治疗上缺乏对肿瘤细胞的特异性是难以解决的问题之一,同时其治疗效果也会受到耐药性的影响。因此,针对肿瘤的靶向治疗和协同治疗逐渐成为抗肿瘤研究的热点。本论文设计和制备了具有靶向和控制释放功能的纳米载药系统,并通过体外生物实验研究了载药系统的药物递送效率和协同治疗效应。本论文采用薄膜水化法制备了一种叶酸靶向修饰、负载多种药物的脂质体CC-Pt@FA-Lipo,其中CC是一种苯并噻唑衍生物和胆固醇的偶联物。该脂质体具有理想的粒径和良好的分散性,同时叶酸分子修饰增强了脂质体对肿瘤细胞的选择性,从而表现出良好的细胞摄取效果。ICG的光热转换效应既可以作为药物控制释放的开关,又能对肿瘤细胞产生光热治疗效果。在胃癌细胞MGC-803和乳腺癌细胞MDA-MB-231的体外活性研究中,CC-Pt@FA-Lipo表现出优异的细胞增殖抑制效果,其中对MDA-MB-231的抑制效果更为显著。作为新型的抗肿瘤方式,光动力治疗和光热治疗已经引起更多的关注和研究。本论文设计和制备了一种智能控制药物释放的热敏纳米粒子cRGD/FA@CICNPs,将顺铂和光敏剂在双靶向策略的作用下共同递送至肿瘤细胞。光动力治疗过程所产生的细胞内活性氧可以有效损伤DNA、蛋白质和膜脂等,进而促进肿瘤细胞的凋亡。本论文考察了浓度和时间对MCF-7细胞内活性氧水平的影响,并通过流式细胞术和激光共聚焦扫描显微镜分别进行分析。双靶向策略有效地提高了肿瘤细胞对cRGD/FA@CICNPs的摄取效率,并增强纳米粒子对MCF-7细胞和SGC-7901细胞的协同抗肿瘤活性。
【学位授予单位】：东南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：TQ460.1;TB383.1
【图文】：

双链,顺铂,作用机制,解旋

去基团 Cl-，生成阳性水合离子 cis-[Pt(NH3)2Cl(OH2)]+或 cis-[Pt(NH3)2(OH够与 DNA 双链上的鸟嘌呤 G 或腺嘌呤 A 咪唑环的 N7结合，形成 DNA 链（图 1-3），引起 DNA 双链发生解旋、弯曲等形变，从而干扰 DNA 的复制肿瘤细胞的凋亡[7,8]。

顺铂,X射线晶体学,加合物

-3 通过 X 射线晶体学和 NMR 光谱学测定的顺铂与双链 DNA 加合物结构。（a）1,2-d（GpG）链联物（1A10），（b）1,3-d（GpTpG）链内交联物（1DA4），（c）链间交联物（1A2E）3 顺铂的毒副作用和耐药性由于顺铂对 DNA 的非特异性作用，顺铂在攻击肿瘤细胞的同时，也可能对正常细造成损伤。临床证明顺铂对多种癌症均具有良好的治疗效果，但是也能引起严重的。常见的毒副作用包括肾脏毒性、胃肠道毒性、神经毒性、骨髓抑制等。几乎所有用顺铂治疗期间都会出现不同程度的恶心、呕吐、食欲不振等反应，这主要是顺铂部分神经或中枢的刺激导致。顺铂还能够降低肾小管细胞内蛋白质巯基的数量，因通过干扰正常细胞蛋白质的生物活性而产生毒性。顺铂的神经毒性多为累积性的，多数铂类药物的弊端，其中以耳毒性、末梢神经毒性等较为常见。另外，顺铂对造也有一定程度的抑制，其毒性强弱一般与剂量有关[9]。耐药性是化学治疗过程中的另一障碍。肿瘤耐药性机制可能由多种原因造成，一般个方面：（1）顺铂的细胞摄取量随给药次数的增加而逐渐降低，（2）细胞跨膜蛋白

药物结构,药物,方式,抗体

东南大学硕士学位论文载药体系可以延长药物血液循环半衰期，实现药物在病灶部位的高浓度累积，最终被肿胞摄取吸收。因此，纳米载药体系在提高药物的生物利用度，降低药物的毒副作用，改药性等方面具有巨大潜力。2.1 抗体药物偶联物抗体药物偶联物（ADCs）递送系统是一种新颖的肿瘤治疗方式，具有很多应用优势和潜力。抗体是一类由 B 细胞分泌、具有免疫功能的 Y 形蛋白质，对肿瘤细胞高度表达的或蛋白质具有很高的特异性和结合力。ADCs 药物利用可生物降解的链接键将抗体和药子偶联，进而将药物分子选择性的递送至靶组织。相对于传统化学疗法，ADCs 药物在药物疗效、降低全身毒性、优化药物的生物分布等方面十分有利。近几十年来，ADCs伴随着基因工程和抗体工程等技术的进步而快速发展，FDA 先后批准了三种 ADCs 药emtuzumab ozogamicin（2000 年，Mylotarg ）、Brentuximab vedotin（2011 年，Adcetris Trastuzumab emtansine（2013 年，Kadcyla ）[13-16]。

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