铜配合物纳米药物的高效制备与控制释放
发布时间：2020-09-18 12:22
多种有机金属配合物具有优异的抗癌效果,如已经进入临床应用的铂配合物。研究发现某些铜-有机配合物同样具有潜在的抗肿瘤活性。然而铜-有机配合物存在毒性大、溶解性差以及给药困难的问题,且小分子化合物在体内的循环时间较短,极易被肝肾等器官清除,难以在肿瘤组织聚集。另外,由于有机金属配合物的毒性缺乏癌细胞选择性,在杀肿瘤细胞的同时也会杀死正常细胞,导致严重的毒副作用。因此,有机金属配合物的靶向输送和控制释放是它们实现临床应用的关键。对此,论文提出以白蛋白为模板“一步法”制备有机金属配合纳米颗粒,利用白蛋白良好的生物相容性,实现其体内长循环,通过肿瘤的EPR效应和白蛋白受体介导的内吞作用使纳米颗粒靶向于肿瘤,同时解决金属配合物难以给药和缺乏肿瘤靶向的问题。同时,论文还设计了铜离子响应的聚合物前药纳米颗粒与CuS纳米颗粒联合给药,通过光照在肿瘤原位生成铜有机配合物抗癌药物,实现选择性控制释放,减少药物的毒副作用。另外,还提出通过制备ROS响应的聚合物前药装载光敏剂构建光控释放纳米药物,通过在光照的条件下产生大量的ROS释放抗癌药物,实现药物在瘤内的可控释放。首先,本论文以牛血清白蛋白(BSA)为模版,利用5-硝基-8羟基喹啉(NQ)与铜离子的配位“一步法”制备了 BSA包裹的Cu和NQ配合物纳米药物BSA/Cu/NQ。DLS和电镜测试表明制备的纳米药物的粒径在70 nm左右,适合在血液内循环并通过肿瘤的EPR效应在肿瘤内聚集。其表面电势为-12.7 mV,有利于纳米颗粒避免被MPS清除,获得较长的血液循环时间。BSA/Cu/NQ纳米药物可以有效地被肿瘤细胞内吞,并扩散在溶酶体中,从而导致了很强的细胞毒性。相比于游离的NQ和NQ+Cu(Ⅱ)配合物,BSA/Cu/NQ纳米药物对4T1肿瘤细胞的IC50值大大降低,分别为前者的1/36和1/9。同时,BSA/Cu/NQ纳米药物具有较长的体内循环时间和良好肿瘤靶向性能。因此,在原位4T1乳腺肿瘤小鼠模型中,BSA/Cu/NQ纳米药物的抑瘤效率要远高于游离的NQ,达到了 76.8%,并且没有引起明显的全身毒性。由于其体内抑瘤效果好和毒副作用低,这种简易方法制备的金属-有机配合物纳米药物在临床转化方面具有很大的潜力。同时,这个方法也可以用来制备其他难溶性的金属-有机配合物纳米药物,实现金属-有机物药物的全身给药。其次,论文建立了一种通过联合给药来实现金属有机配合物可控释放的策略。论文合成了铜粒子响应的聚合物前药纳米颗粒(PNQMA)与CuS纳米颗粒(PEG-CuS),二者均具有30 nm左右的粒径,可进入深层肿瘤组织。PEG-CuS纳米颗粒经静脉注射入血后在肿瘤部位积累,之后再注射PNQMA纳米颗粒,四小时后辅以808 nm光照,可使PEG-CuS纳米颗粒在光照下释放游离铜离子,促使PNQMA纳米颗粒中的酯键断裂,释放出游离的NQ,同时游离铜离子结合NQ生成高毒性的NQ+Cu(Ⅱ)配合物,对肿瘤有很好的抑制效果(抑制率83%)。此外,由于PEG-CuS纳米颗粒在不接受光照时不易释放铜离子,而且正常组织中铜含量不高,故在机体的其他未受光照的正常部位,PEG-CuS与PNQMA均不足以形成NQ+Cu(Ⅱ)配合物,不会引发较大的毒副作用。论文初步证明铜离子响应聚合物前药纳米颗粒(PNQMA)与CuS纳米颗粒(PEG-CuS)联合给药能够提高药物的选择性,在提高疗效的同时,降低毒作用。最后,论文合成了一种ROS响应的两亲性聚合物前药,利用它包载光敏剂Ce6,构建了一种光控释放的纳米药物。该两亲性聚合物前药负载光敏剂Ce6能在水中形成30纳米左右的纳米颗粒。光照下纳米颗粒能线性释放抗癌药物。相比于游离的CPT和Ce6,负载Ce6的纳米颗粒在接受660nm光照后具有大幅提高的细胞毒性,在无光照条件下对正常细胞的毒性很低。载药纳米颗粒能够有效地靶向肿瘤,基于原位4T1乳腺肿瘤小鼠模型的抑瘤实验表明,在660nm光照下纳米颗粒PTSM-C表现非常好的抗癌效果,并且无明显的毒副作用。本工作不仅提供了一种高效抗癌纳米药物,同时为光控释放纳米药物的设计提供了一种新的方法。
【学位单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2019
【中图分类】：TB383.1;O641.4;TQ460.4
【部分图文】：
合物可以抑制肿瘤细胞的分离、侵袭、转移以及在新的生长环境的固定［１６］。逡逑目前有两种钌－有机配合物处于临床试验阶段，分别为ＮＡＭＩ－Ａ和ＫＰ１０１９逡逑（图１．３）邋ｔ１＇虽然结构极为相似，钌配合物仍展现出大相径庭的抗肿瘤效果。逡逑ＮＡＭＩ－Ａ可抑制转移灶的生成但没有直接的细胞毒性［１８，１９］，而ＫＰ１０１９对各种移逡逑植瘤均具有直接杀伤的效果［Ｍ，２１１。虽然临床数据令人振奋，但各类钌－有机配合逡逑３逡逑
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本文编号：2821641
【学位单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2019
【中图分类】：TB383.1;O641.4;TQ460.4
【部分图文】：
合物可以抑制肿瘤细胞的分离、侵袭、转移以及在新的生长环境的固定［１６］。逡逑目前有两种钌－有机配合物处于临床试验阶段，分别为ＮＡＭＩ－Ａ和ＫＰ１０１９逡逑（图１．３）邋ｔ１＇虽然结构极为相似，钌配合物仍展现出大相径庭的抗肿瘤效果。逡逑ＮＡＭＩ－Ａ可抑制转移灶的生成但没有直接的细胞毒性［１８，１９］，而ＫＰ１０１９对各种移逡逑植瘤均具有直接杀伤的效果［Ｍ，２１１。虽然临床数据令人振奋，但各类钌－有机配合逡逑３逡逑
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