伊文思蓝衍生物修饰的金纳米棒用于体内肿瘤的光热治疗和化疗联合治疗

发布时间：2020-09-24 08:58

　　 癌症是全世界主要的公共健康问题。由于大多数癌症病人在癌症晚期的时候才能被诊断出来,而此时手术己经无法将它切除,因此化疗仍然是少数可用的治疗方案之一。不幸的是,大多数传统的化疗药物不溶于水且缺乏肿瘤靶向能力,这导致患者在治疗期间遭受很大的痛苦。随着纳米技术的发展,现在己经开发出了利用可递送常规化疗药物的纳米载体来改变化疗药物的药代动力学特征,改善其水溶性,增加其对肿瘤的靶向性并减少副作用。一个很常见的例子就是人血清白蛋白(HSA)用于包裹紫杉醇(PTX)以改善其水溶性。白蛋白结合的纳米复合物(Abraxane?)己被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于非小细胞肺癌、乳腺癌和胰腺癌的治疗,但高剂量的化疗药物的使用存在许多显著的副作用并且会引起癌症产生对特定的化疗药物的耐药性。联合治疗是改善治疗效果,逆转耐药性和减少副作用的理想策略,其中光热疗法(PTT)和化学疗法的结合可以通过纳米级药物同时递送,并且近年来己经引起了极大的关注。通常,光热治疗采用光热转换剂(PTCA)将光子的能量转换成对细胞产生很大毒性的热量,以治疗多种疾病,并且对正常组织具有最小的热损伤。与常规的癌症治疗方法相比,光热治疗可以实现局部化高热并且可以应用于手术难度较大的病变部位。更重要的是,与化学疗法相结合,光热升温可以加速化疗药物的细胞内化,增加纳米复合物的药物释放,甚至改善肿瘤微血管的药物外渗,以协同治疗的方式提高癌症治疗效果。本文中,我们报道了一种结合光热疗法(PTT)的化学疗法,其通过用伊文思蓝衍生物(tEB)的新型小分子对金纳米棒(GNR)进行功能化来增强对癌症的治疗效果。由于tEB与白蛋白之间存在很高的亲和力,人血清白蛋白包封羟基喜树碱(HSA/HCPT)的类Abraxane药物与GNR-tEB进一步复合成具有优异的生物稳定性和生物相容性的HCPT/HSA/tEB-GNR(HHEG)。基于光声和荧光成像,我们观察到增强的渗透滞留(EPR)效应介导的HHEG肿瘤靶向。HHEG在注射后12小时在肿瘤区域达到峰值。此外,在荷SCC7肿瘤的小鼠静脉内给药后,HHEG可通过化疗/热疗激光照射有效地消融肿瘤生长。这种联合治疗的效果优于单独的化疗或光热疗法。总而言之,我们基于tEB修饰的GNR构建了化学/热疗纳米结构以获得更好的肿瘤治疗效果。使用tEB来修饰金纳米颗粒可以促进许多设计混合纳米粒子的新方法的开发。
【学位单位】：厦门大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R730.5;TB383.1
【部分图文】：

图１．２胶束包裹的ＰＤＩ纳米颗粒用于体内深部脑肿瘤的光声成像过程Ｕ３］逡逑Ｆｉｇ．邋１．２邋Ｔｈｅ邋ＰＡＩ邋ｐｒｏｃｅｓｓ邋ｏｆ邋ｂｒａｉｎ邋ｄｅｅｐ邋ｔｕｍｏｒ邋ｉｎ邋ｖｉｖｏ邋ｂｙ邋ＰＤＩ邋ＮＰｓ逡逑１．２．３磁共振成像逡逑２０世纪８０年代，核磁共振技术在临床医学中得到应用，它是由人体所成像的逡逑强磁场与人体组织的原子核在磁场作用下发生共振，ＭＲＩ系统通过接收信号利用逡逑计算机重建图像，反映人体组织质子状态的变化，获得体内的生理、生化信息，逡逑并且可以通过调整磁场方向，可以直接获得横断面、冠状面、矢状面等不同体位逡逑的体层图像，可测出机体病变前的微小生理变化。逡逑由于其无创性，高的空间分辨率和多维层析成像能力，磁共振成像（ＭＲＩ）逡逑被认为是一种强大的医疗诊断工具，但其低信号灵敏度一直是限制其生物应用的逡逑主要因素。为了达到信号增强的目的，据报道，通常在水性介质中合成的基于氧逡逑化铁的磁性纳米颗粒（例如超顺磁性氧化铁（ＳＰＩＯ）及其相关体系）常被用作细逡逑胞迁移Ｕ７１，基因表达１３８１，血管生成Ｍ，细胞凋亡１ＴＯ１和癌症检测中的显像剂。逡逑

Ｆｉｇ．邋１．５邋Ａ邋ｓｃｈｅｍｅ邋ｓｈｏｗｉｎｇ邋ｔｈｅ邋ｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｙ邋ｏｆ邋ＩＲ８２５－ＰＥＧ邋ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ逡逑１．３．１．２聚合物逡逑由于具有强大的生物相容性和药物／基因的递送能力，有机化合物（通常为聚逡逑合物材料）具有许多治疗方面的应用｜５４１。逡逑－１．３．１．２．１邋聚苯胺逡逑聚苯胺具有生物相容性，己被用作研究细胞增殖的电活性材料ｍｌ。聚苯胺的逡逑一个关键优势是用于质子化的掺杂剂（即强酸，路易斯酸，过渡金属，碱金属离逡逑子）会在价带和导带之间产生带间隙状态，从而诱发电子的移动并降低激发能级逡逑｜７２１。因此，聚苯胺的光吸收峰由于在掺杂过程中从苯甲基胍碱（ＥＢ）转变为柚皮逡逑素盐（ＥＳ）而向着ＮＩＲ区域发生红移。聚苯胺对近红外光的吸收产生町用于癌逡逑细胞消融的大量热能。Ｙａｎｇ等人合成了一种新型的聚苯胺纳米颗粒，并且在体逡逑外和体内实验均证明聚苯胺纳米颗粒可以在生物学掺杂的情况下发生红移，并且逡逑利用近红外光可对肿瘤细胞产生有力的杀伤作用｜７３１。逡逑

逦ａｂｉａｌｉｏｎ逡逑图１．６基于聚苯胺纳米粒子的有机光热试剂的制备及其在近红外激光照射下杀逡逑死上皮细胞的应用示意图１７３１逡逑Ｆｉｇ．邋１．６邋Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ邋ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｏｒｇａｎｉｃ邋ｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍａｌ邋ａｇｅｎｔｓ逡逑ｂａｓｅｄ邋ｏｎ邋ｐｏｌｙａｎｉｌｉｎｅ邋ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ邋ａｎｄ邋ｔｈｅｉｒ邋ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ邋ｆｏｒ邋ｔｈｅ邋ｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍａｌ邋ａｂｌａｔｉｏｎ逡逑ｏｆ邋ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ邋ｃａｎｃｅｒ邋ｃｅｌｌｓ邋ｂｙ邋ＮＩＲ邋ｌａｓｅｒ邋ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ逡逑１．３．１．２．２聚吡略逡逑尽管聚苯胺或聚（３，４－亚乙基二氧噻吩）：聚（４－苯乙烯磺酸盐）ｌ７＋＂纳米粒己逡逑被报道用于光热杀伤癌细胞以及用于生物光子成像和治疗的卟啉有机纳米粒子逡逑有机化合物有许多缺点，限制了其广泛应用，例如低光热转换效率或因改善逡逑其良好生物相容性和稳定性的所需的复杂合成过程。因此，开发具有高光热转换逡逑效率，良好的光稳定性，足够的生物相容性和易于制备的新型有机纳米粒子作为逡逑光热治疗剂是非常必要的。聚吡咯（ＰＰｙ）纳米材料由于其固有的特性，包括高逡逑导电性，优异的稳定性和良好的生物相容性，在生物电子学和生物医学应用领域逡逑均受到了高度重视ｌ７６＿邋７７１。Ｚｈａ等人通过简单的使用聚乙烯醇（ＰＶＡ）作为稳定剂逡逑一步水分散聚合合成均匀的ＰＰｙｎ纳米粒子，所制备的ＰＰｙｎ纳米粒子具有良好逡逑的胶体稳定性

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