光触发金纳米颗粒聚集在肿瘤诊疗中的应用研究

发布时间：2020-10-16 19:53

　　 研究背景:随着纳米技术的不断发展,近年来大批新型的纳米材料不断涌现并应用于肿瘤的成像与治疗研究之中。在众多的纳米材料中,金纳米颗粒(AuNPs)作为一种非常有前景的肿瘤诊疗材料,广泛应用于光热疗法、放射治疗以及光声成像(Photoacoustic imaging,PAI)和计算机断层扫描成像(Computed tomography,CT)等研究中。有研究发现,小粒径的AuNPs进入实体肿瘤后还会回流到血液中或是转移到周边组织,严重降低了粒子的肿瘤富集量,而大粒径的金纳米聚集体则不容易穿透血管,被滞留在细胞基质中,更加有利于其在肿瘤组织中富集。当金纳米聚集体粒径达到50 nm以上时会有较强的近红外区等离子共振吸收,可以进行肿瘤光声成像及光热治疗。此外,由于金纳米聚集体在肿瘤部位滞留时间延长,还可以增强肿瘤CT成像及放射治疗的效果。到目前为止,利用肿瘤微环境(pH响应或酶响应的AuNPs)触发或DNA介导等方法可使AuNPs发生在体聚集,但这些内源性刺激触发AuNPs聚集的方法均存在着不足之处。如由于生物内环境的复杂性,肿瘤微环境刺激的方法容易引起AuNPs发生非特异性聚集,另外由于血液中含有大量核酸内切酶,DNA方法很难真正应用于活体实验中。因此,如何实现在体AuNPs可控自组装或聚集,并将之应用于肿瘤诊疗研究目前仍然是一大难题。研究目的:发展一种在体触发金纳米颗粒可控聚集的新方法,并探索其在肿瘤成像及治疗方面的应用研究。研究方法:在第一部分研究中,首先通过在小粒径金纳米颗粒(~20.5 nm)表面聚乙二醇(PEG)末端修饰一种小分子光敏感基团双吖丙啶(diazirine),制备得到光响应的金纳米颗粒(dAuNPs)。利用diazirine对波长405 nm激光的敏感性,实现dAuNPs在肿瘤内的可控聚集。由于dAuNPs聚集体在近红外区域存在较强的吸收,可以进一步开展肿瘤光声成像及光热治疗研究。第二部分研究中,为了进一步提高dAuNPs在肿瘤的摄取量,金纳米颗粒表面PEG末端不仅修饰了光敏感基团diazirine,还引入了肿瘤靶向基团叶酸(folate,FA),制备得到了具有肿瘤主动靶向的光响应型金纳米颗粒(dAuNP-FA)。小粒径dAuNP-FA通过EPR(Enhanced Permeability and Retention)效应被动靶向及叶酸主动靶向到肿瘤区域后,通过405 nm激光的刺激,研究dAuNP-FA聚集体在肿瘤组织内的滞留时间变化,并且探索其在肿瘤CT成像及放射治疗中的应用研究。研究结果:体外研究发现,dAuNPs溶液经405 nm激光照射不同时间后,会发生不同程度的聚集,随着照射时间的延长,聚集程度逐渐增加。小鼠活体实验结果发现,dAuNPs经尾静脉注射入小鼠体内后,采用405 nm激光照射肿瘤部位可触发肿瘤部位dAuNPs聚集,增强肿瘤部位的光声成像信号,并提高肿瘤部位在808 nm激光照射下的光热升温效果,将肿瘤组织完全热消融,阻止肿瘤的复发和转移。在此基础上,通过在dAuNPs表面修饰具有肿瘤靶向功能的叶酸后(dAuNP-FA),可大大提高肿瘤细胞对dAuNPs的摄取量。活体研究结果表明,dAuNP-FA经尾静脉注射到小鼠体内后,采用405 nm激光照射肿瘤部位,可使dAuNP-FA在肿瘤组织内的滞留时间明显延长,不仅可以拓宽肿瘤CT成像的时间窗口,同时还显著增强了放疗对肿瘤细胞DNA的损伤,有效地抑制了肿瘤的生长和转移。结论:通过在金纳米颗粒表面策略性修饰光敏感基团diazirine,成功构建了一系列光敏感的纳米分子探针,利用405 nm激光的刺激,实现了活体肿瘤内触发金纳米颗粒的聚集,不仅有效提高了肿瘤的光声和CT成像效果,而且还显著增强了肿瘤的光热治疗和放射治疗效果,为实现肿瘤诊断与治疗的一体化提供了新思路。
【学位单位】：苏州大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R73-3;TB383.1
【部分图文】：

当颗粒的表面的光敏感基团越多时，在光刺激之后，会产生更多的卡宾活性中间体，大大增加了其在金纳米颗粒之间发生插入反应的概率。图1.3 不同摩尔比例的[DA]/PEG-NH2金纳米颗粒405 nm激光照射之后的水合粒径分布图（a）和紫外吸收光谱（b）Figure 1.3 Hydrodynamic size (a) and absorption spectra (b) of dAuNPs with different[DA]/[PEG-NH2] ratios upon 405 nm laser treatment.

液中所含的颗粒数目越多，颗粒与颗粒之间相互碰撞概率越大是否会更加有利于纳米颗粒之间插入反应？为了回答这个问题，我们将不同浓度的dAuNPs进行405nm激光照射后，用DLS及紫外光谱进行表征。由图1.4（a）我们可以看出，随着体系中dAuNPs的浓度升高，照射后的金纳米颗粒的水合粒径会更大，图1.4（b）的吸收光谱数据也表明高浓度的dAuNPs在照后会产生更强的近红外区吸收。这说明随着金纳米颗粒的浓度升高，会更加有利于纳米颗粒之间发生光交联反应，从而增强聚集的程度。图 1.4 不同浓度的 dAuNPs 用 405 nm 激光照射之后的水合粒径分布图（a）和紫外吸收光谱（b）Figure 1.4 Hydrodynamic size (a) and absorption spectra (b) of different concentrations dAuNPsupon 405 nm laser treatment.（5）405 nm激光照射时间对光触发金纳米颗粒聚集的影响。如图1.5（a）所示，当采用1 w/cm2功率密度的405 nm激光对dAuNPs溶液进行照射，随着照射时间的延长，金纳米颗粒的水合粒径会逐渐变大，25 min照射后平均水合粒径可达约346 nm。并且从紫外吸收光谱图1.5（b）也能看出，在照射15 min以上时，金纳米颗粒在近红外光区的吸收具有更明显的照射时间依赖性，照射时间越长

图 1.5 dAuNPs 光照不同时间后的水合粒径分布图（a）、紫外吸收光谱（b）和透射电镜图（c）Figure 1.5 Hydrodynamic size profiles (a), absorption spectra (b) and TEM images (c) of dAuNPsbefore and after illuminated with 405 nm laser different periods of time（6）光触发金纳米颗粒聚集体稳定性研究
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本文编号：2843701