纳米硫、复合纳米硫通过抑制Aβ聚集以及降低内质网应激治疗阿尔茨海默症的研究

发布时间：2020-10-28 03:47

　　 阿尔兹海默症(AD)是一种常见神经退行性疾病,以记忆和认知能力不断退化为特征。随着病程的发展,AD患者逐步丧失记忆以及生活自理能力,最后在巨大的身心痛苦下过早死亡。然而,目前已上市的AD治疗药物不能有效阻止AD的病程发展,导致患者在饱受疾病折磨的同时承受着沉重的经济负担。随着世界人口老龄化的日益加剧,AD的发病率不断攀升,开发有效的AD治疗药物迫在眉睫。目前,淀粉样蛋白(Aβ)的沉积被认为是AD发病主要的因素。许多研究表明,Aβ沉积引起的神经毒性介导了突触丢失、氧化应激、内质网应激等一系列事件。因此,抑制Aβ的沉积可能可以有效地预防或治疗AD。本文分为以下三章:第一章:简要概括了AD的症状及其病理特征。阐述了AD的主要致病机制-淀粉样蛋白级联假说,包括Aβ的形成及其毒性。随后主要探讨了AD治疗药物的现状、血脑屏障作用机制、药物透过血脑屏障的方式以及纳米药物在AD治疗中的应用前景。最后,阐明了本研究的选题意义及目的。第二章:设计合成了三种具有脑靶向功能、新颖形貌的纳米硫,分别是RVG修饰的蜗壳状纳米硫(RVG@Met@VS)、蝌蚪状纳米硫(RVG@Met@TS)和球状纳米硫(RVG@Met@SS)。分别研究了不同形貌的纳米硫对Aβ的以及Aβ-Cu~(2+)复合物聚集的抑制作用。发现RVG@Met@SS由于其独特的小尺寸效应,具有最佳的抑制效果,能够有效地保护SH-SY5Y细胞免受Aβ-Cu~(2+)复合物毒性的损害。体内外实验证明,不同形貌的纳米硫穿越血脑屏障(BBB)到达靶向脑实质的能力具有显著差异。此外,Morris水迷宫测试结果证明,经过RVG@Met@SS治疗后的AD小鼠认知水平得到明显改善。以上的实验结果表明,RVG@Met@SS可以作为一种潜在的AD治疗药物。第三章:BBB限制了大多数药物进入脑部,因此,如何有效和安全地使药物透过BBB是治疗AD的关键。有研究表明,空气核微泡在超声脉冲作用下会发生一系列形变而最终崩毁,随之产生的冲击力会通过一些分子机制引起BBB的通透性增强。将槲皮素修饰的纳米硫镶嵌(Qc@SNPs)在微泡外壳,制备了功能化微泡(Qc@SNPs-MB)。Qc@SNPs-MB在超声的作用下被瞬间爆破,产生的“声孔效应”可以引起BBB的短暂开放。同时,Qc@SNPs从破环的外壳中释放,穿越开放后的BBB。实验表明,这种给药方式可以有效地提高纳米被神经细胞摄取的效率,并且安全地打开BBB传递纳米药物到达脑实质。内质网应激是由于蛋白质错误折叠和聚集所引起的,被认为与AD的发病有关。体外实验证明,Qc@SNPs可以有效降低细胞内由毒胡萝卜素引起的内质网应激,减少由内质网应激引起的细胞凋亡、炎症反应、钙离子失衡以及氧化应激,保护神经细胞。经过Qc@SNPs治疗后,AD小鼠认知水平得到显著的提高,脑部的Aβ含量水平以及神经元丢失的情况有所减少。以上的实验结果表明,Qc@SNPs-MB结合超声的药物递送方式是有效而且安全的。同时,靶向于内质网应激的Qc@SNPs可能是一种治疗AD的潜在药物。
【学位单位】：暨南大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：TB383.1;TQ460.1
【部分图文】：

图 1-1. 淀粉样前体蛋白（APP）的水解加工途径。Figure 1-1. Proteolytic processing pathways of the amyloid precursor protein (APP)[

USPIO-MB 介导和监测 BBB 的渗透。（A）USPIO-MB 静脉输注前后的多普勒超声图像。的 USPIO-MB 破坏时，BBB 上的 USPIO 沉积的 MR 成像。（C）R2*值增加的量化。（D）脑组织，确认 USPIO 纳米粒子（箭头）在 BBB 和中枢神经系统内的沉积。

图 1-3. 模拟肽功能化的金纳米粒的设计。. Design of peptide hybrid-functionalized AuNPs. Peptide inhibitors VVIA and LVFFsequence, and LPFFD is derived from LVFFA[85].
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本文编号：2859536