聚阳离子内核结构对pH响应纳米粒性能的影响

发布时间：2020-11-12 23:04

　　 近年来,刺激响应性纳米药物递送载体得到了广泛的关注与发展。其中,pH响应纳米药物载体是研究最为广泛的一类纳米载体。而pH响应纳米药物载体的设计关键在于找到一个窄的恰当的pH响应窗口的聚合物,以实现纳米载体对肿瘤部位梯度弱酸环境的响应。聚N-(2-羟乙基)六亚甲二胺甲基丙烯酸乙酯(PAEMA)的p Ka介于pH 6.5到pH 6.7之间,恰好介于肿瘤细胞外环境(pH=6.5-6.8),具有设计pH响应纳米载体理想的pH窗口。因此,本文基于可降解材料聚乙二醇/聚己内酯嵌段共聚物(PEG/PCL)和pH响应聚合物PAEMA,研究含聚阳离子的疏水内核的结构对药物递送纳米载体的影响。本文首先通过开环聚合反应(ROP)和可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合反应制备了聚乙二醇单甲醚-b-聚ε-己内酯-b-聚N-(2-羟乙基)六亚甲二胺甲基丙烯酸乙酯(m PEG113-b-PCLx-b-PAEMAy,PELAz)三嵌段共聚物;采用纳米沉淀技术分别制备PELAz NPs-pH7.4和PELA4 NPs-pHx纳米粒以及负载CUR的PELAz NPs-pH7.4和PELA4 NPs-pHx纳米粒;研究了PAEMA链段长度、制备纳米粒的pH值对PELAz纳米粒的基本特性、药物释放、细胞摄取和细胞毒性的影响;实验结果表明,正常生理条件下(pH=7.4),PELAz NPs-pH7.4和PELA4NPs-pHx纳米粒形貌结构密实,粒径在90-100 nm之间,随着pH值的降低,PELAz NPs-pH7.4和PELA4 NPs-pHx纳米粒的粒径和电位开始明显增大,并呈现正电性;另外,在pH 6.5条件下制备的负载CUR的PELA4 NPs-pH6.5纳米粒能够明显增强HepG-2细胞的胞吞能力和CUR的细胞毒性。本文还采用开环聚合反应(ROP)和原子转移自由基聚合反应(ATRP)制备了pH响应的嵌段-接枝聚合物,即m PEG113-b-(PCL23-g-PAEMA48)(PEBA4);采用纳米沉淀技术在pH 6.5条件下制备PEBA4 NPs-pH6.5纳米粒;并与PELA4NPs-pH6.5纳米粒对比,研究了支链结构对PEBA4 NPs-pH6.5纳米粒的特性、药物释放细胞摄取以及细胞毒性的影响。结果表明,与PELA4 NPs-pH6.5纳米粒相比,正常生理条件下(pH=7.4),PEBA4 NPs-pH6.5纳米粒同样是粒径在100nm左右的紧密球形结构,但随着pH值的降低,PEBA4 NPs-pH6.5纳米粒的膨胀速率更快;同时,负载CUR的PEBA4 NPs-pH6.5纳米粒可以进一步增强CUR对HepG-2细胞的细胞毒性。
【学位单位】：天津大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：TQ460.1;TB383.1
【部分图文】：

抗肿瘤纳米药物载体为目前癌症全身治疗最有效的手段，传统化疗，是通过使用化学药胞的，和手术治疗、放射治疗并称为癌症治疗的三大手段[15]。但化避免的问题：首先，大多数抗癌药物有着较强的疏水性，导致其进迅速清除出体外，在体内的停留时间较短[16, 17]；其次，如图 2-1 所一般通过静脉注射进行给药，在静脉注射后数分钟，抗癌药物通过在体内呈现出快速全身分布的特性，抗癌药物在杀死癌细胞的同时造成脱发、恶心、粘膜刺激、疲劳等诸多问题[4, 18]；另外，长期的癌细胞的耐药性变异，影响治疗效果，甚至导致癌症的复发[19, 20]。上这些缺点，有效杀死癌细胞而不伤及健康组织细胞，并预防或防是改进传统化疗方式，进行革命性创新的方向。

图 2-2 纳米粒在体内的递送过程Figure 2-2 Odyssey of a cancer nanoparticle: From injection site of action2.1.3 纳米药物载体的材料选择纳米粒是实现抗肿瘤药物纳米化的重要载体。纳米粒种类繁多，根据型可分为无机纳米载体和聚合物纳米载体[39, 40]。无机纳米载体主要包括粒、氧化物纳米粒、硅纳米粒以及量子点等[41-44]。聚合物纳米载体主要指亲性聚合物通过疏水作用、氢键等非共价键自组装形成的纳米粒[45]。相比纳米载体，聚合物材料具有更多的种类和优点， 在纳米药物载体中占有位。1975 年，Ringsdorf 首次把聚合物材料与纳米药物载体相结合，用于疗性药物[46]。自此，诸多聚合物纳米载体应运而生。聚合物纳米药物载体下几个优点[47, 48]：（1）聚合物材料具有更好的生物相容性；

图 2-3 刺激响应材料的不同环境响应引发药物在肿瘤细胞中的释放Figure 2-3 Different environment response trigger drug-release from appropriately respomaterials in tumor cells（1）温度响应型纳米粒温度响应纳米粒是由温敏性聚合物制备而成的。温敏性聚合物是指聚料性质的改变对温度敏感响应，此类聚合物通常会有一个临界溶解温度（C在 CST 附近，温敏聚合物在溶液中会经历一个相转变过程[65]：当高于某时聚合物是水溶性的，但是当温度低于此温度时会转变为不溶性的，这种之为聚合物具有高临界溶解温度（UCST）[66]；反之，则聚合物具有低临温度（LCST）[67]。研究表明，肿瘤细胞对轻度发热具有敏感性，即轻度发热43 °C）会影响肿瘤细胞的生理过程，包括改变受体的表达、微管的破坏以DNA 的修复和合成[68]。因此，理想的温度响应纳米粒在正常体温（37°C稳定储存其负载的药物，而在外部热源（近红外及超声等）对肿瘤进行局后，纳米粒产生不稳定性，从而实现控制药物释放、降低毒副作用以及提
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本文编号：2881351