介孔氧化硅基纳米药物载体生物降解性调控与性能研究

发布时间：2020-11-21 19:27

　　 纳米生物学的迅速发展促进了可用作纳米药物的多种形貌组成各异的纳米材料体系制备。介孔二氧化硅纳米粒子由于其大的比表面积、高的孔容、均匀可调的孔径、易于化学改性的内外表面、优异的热/化学稳定性及良好的生物安全性等优势,被广泛用于载药、生物成像、生物传感及癌症的协同治疗等研究领域。然而,由于其固有的惰性-Si-O-Si-骨架使它在生理环境中很难降解。MSNs较差的降解性容易造成纳米粒子在体内沉积,从而造成潜在毒性。因此,MSNs降解性问题成为制约其向临床转化的瓶颈之一。为了解决这一问题,本文提出了针对氧化硅骨架的原位还原法、有机无机杂化、金属离子掺杂等三种策略来调控MSNs降解性,同时赋予氧化硅基纳米载体多功能化。所开展的研究工作概述如下:1.通过“钠热还原法”改善MSNs基纳米载体的生物降解性提出通过“钠热还原反应”的方法夺取MSNs骨架中的部分氧原子来改善MSNs骨架降解性的新方法。所制备得到的纳米颗粒含有部分硅量子点,具有比传统MSNs更高的硅氧比和更多的结构缺陷,使氧化硅骨架更易被降解。通过这种方法获得的Si-MSNs仍然保持了原来MSNs具有的介孔结构,使其具有很好的药物负载和运输能力。2.通过“有机无机杂化”的方法调控MSNs基纳米载体的生物降解性(1)针对介孔有机硅纳米颗粒的形貌调控及其由还原性响应生物可降解性引起的药物输运特性研究通过在骨架中嵌入具有生理活性的硫醚基团,成功制备了一系列纳米结构、组分及形貌可调控的单分散有机无机杂化的纳米粒子(MONs),并可以实现其批量化制备。由于双硫键在骨架中的成功嵌入,制备得到的粒径小于50 nm的MONs呈现出还原性响应型降解特性,其降解速率显著高于传统的骨架中只有-Si-O-Si-键的MSNs。此类MONs在还原性环境下响应型降解特性使其负载的化疗药物可以在肿瘤区域还原性微环境响应下快速释放,实现了肿瘤区域特异性的药物输运,可以有效提高化疗药物的肿瘤抑制率。此外因其易于批量制备,且形貌、尺寸及组成等参数可调控性,加之具有肿瘤微环境响应降解特性和高的药物运载性能,这类载体显示了良好的临床转化前景。(2)生物可降解有机硅纳米颗粒负载血红素用于高效肿瘤治疗及其诱导癌细胞铁死亡机制研究无需抗癌药物,针对具有空腔结构的有机硅纳米颗粒(HMONs),设计制备了血红素和葡萄糖氧化酶共负载的HMONs体系用于诱导癌细胞铁死亡的肿瘤治疗研究。该纳米体系诱导癌细胞铁死亡机制主要是基于铁依赖型的ROS增加所致,其产生需要两步连锁催化过程:1)葡萄糖氧化酶催化葡萄糖氧化产生过氧化氢;2)血红素催化过氧化氢发生芬顿反应生成羟基自由基。经体内试验证实,该纳米体系具有很好的肿瘤生长抑制效果。3.通过“金属离子掺杂”的方法改善MSNs基纳米载体的生物降解性并赋予其多功能性(1)“锰析出”策略制备肿瘤微环境响应降解型纳米诊疗剂提出了一种新的“金属离子掺杂”策略,通过简单的金属离子在介孔氧化硅骨架中的掺杂制备了肿瘤微环境响应型,且具有诊疗功能的无机介孔氧化硅基纳米粒子。在肿瘤区域微环境条件下,Mn-HMSNs骨架中的“锰析出”使颗粒结构迅速崩塌瓦解,加速了材料骨架中-Si-O-Si-键的断裂。Mn-HMSNs在肿瘤区域弱酸性和还原性条件下的迅速降解,同时促进了其负载的抗癌药物在肿瘤区域的快速释放和由析出的锰离子导致的T1加权型的MRI成像。采用聚乙二醇修饰后的Mn-HMSNs负载抗癌药物获得了高的肿瘤抑制率,经过系统实验证实该材料在小鼠体内具有良好的生物相容性。金属离子掺杂的策略为降解性差的无机纳米载体的降解性改善提供了普适性方案。(2)镁离子掺杂的氧化硅基纳米载体用于镁离子特异性响应的药物控释为了解决MSNs的降解性及药物在到达病灶前的泄露问题,我们通过骨架重构的策略使MSNs基纳米载体同时获得了良好的生物降解性和药物控释能力。通过简单的镁离子掺杂形式,用溶解-再生长方法实现了MSNs的骨架重构,得到了易于降解的镁硅酸盐纳米颗粒。这种镁硅酸盐纳米粒子在肿瘤微酸性环境下响应性释放镁离子并发生结构坍塌降解。释放出的镁离子可以激活修饰在HMMSNs表面的镁离子特异性响应的DNA酶,切断由RNA链接的药物控释开关,从而加快担载药物的快速释放。这种生物可降解的智能型HMMSNs可以有效增强化疗药物的治疗疗效。系统实验验证了材料的良好生物相容性,材料的降解产物可以通过尿液和粪便排出体外,显示了其临床转化潜力。
【学位单位】：中国科学院大学(中国科学院上海硅酸盐研究所)
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：TB383.1;TQ460.1
【部分图文】：

介孔氧化硅基纳米药物载体生物降解性调控与性能研究顺铂脂质体）已被批准在国外上市，但是因为其热稳定性天然高分子主要指从生物体内提取出来的天然有机物，这异的生物安全性的独特优势，然而药物包封率低、热稳定其实现进一步临床转化应用。[30]相比于有机质纳米药药物载体展现出结构易于调控、易于修饰、高的热/化学稳性、高的药物负载率等多重优势。[9, 37]

达到 MSNs 药物载体主动靶向病灶的目的，与此同时，受实体瘤 EPR 效应影响，MSNs 载体可通过被动靶向作用有效在肿瘤区域富集，从而达到靶向给药的目的。Vallet-Reg ′教授等人利用 DNA 序列碱基互补配对原则将超磁纳米晶（氧化铁纳米颗粒）修饰在 MSNs 孔道表面作为药物控释开关，在交变磁场作用下，产生磁热效应温度升高（可达 42-47℃）使得 DNA 链断裂从而打开药物控释开关使介孔孔道中的药物得以释放，由于 DNA 序列受磁热影响可以被动达到一种“打开-关闭”药物开关的可逆过程，使 MSNs 被设计为一种智能的纳米药物载体（如图 1.2 a）。[86]无独有偶，如图 1.2 b 所示，Victor S.-Y. Lin 等人利用在还原性环境下可响应型断裂的双硫键连接 Fe3O4纳米颗粒作为药物控释开关，在有外加磁场存在的情况下，该 MSNs 体系在细胞内还原性物质作用下，可响应性地断开双硫键打开药物控释开关，实现药物控释。[44]

SNs 表面修饰一些主动靶向癌细胞细胞膜过表达某种等）可以赋予 MSNs 纳米药物载体主动靶向的性能。作中，通过设计合成 TAT 修饰的 MSNs 实现了对细化硅基生物成像探针SNs 易于调控的形貌、容易实现表面修饰和掺杂改性等饰、核壳结构内部包覆、组成掺杂及孔道负载等方式 MSNs 结合，从而赋予 MSNs 多功能化。因此，通过纳米颗粒或基团与 MSNs 结合可以使其作为多种生磁成像（MRI）、[61-63, 65]电子计算机断层扫描（C射型计算机断层显像（PET 成像）、[91-93]超声成像（A）、[98, 99]荧光成像（FUL）[100-102]等（图 1.3）。

本文编号：2893485