低价态铋基纳米探针用于近红外光介导的肿瘤诊疗研究
发布时间：2020-12-11 05:42
癌症的发病率与死亡率呈逐年上升趋势,已成为威胁人类生命健康的头号杀手。临床上常见的手术切除、化学药物治疗与放射线治疗等方法虽然各具有一定的疗效,但均会对患者产生相应的副作用。光治疗作为一种新型的治疗方法,主要是利用光活性材料与近红外光相结合产生的光热效应（光热治疗,PTT）或光动力效应（光动力治疗,PDT）用以杀伤肿瘤细胞,具有侵害性小、毒性低、精确可操控及疗效明显等优点。PTT或PDT在应用过程中存在着不可避免的缺点,PTT过程中产生的热激效应会降低治疗效果,而PDT随着肿瘤组织周围氧含量的消耗其疗效由强变弱,将两者相结合不仅可弥补各自的缺陷,同时可产生显著地协同治疗效果。将常见的医学影像技术与光治疗相结合实现癌症的“诊疗一体化”,可保证光治疗的精准监控。目前,构建的“诊疗一体化”探针多依赖于多组分复杂体系,具有制备过程繁琐、结构易坍塌、降解负担重及组分间相互干扰等缺点。基于此,本论文设计了三种单一组分的低价态铋基纳米探针,用以构筑多功能“诊疗一体化”纳米平台,力求其同时兼备肿瘤医学造影与光治疗性能。为解决传统单一探针难以同时兼顾治疗与成像的问题,利用溶剂热法成功构建了同时兼备PTT...
【文章来源】：哈尔滨工业大学黑龙江省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：174 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
VNPBs纳米片的光声成像性质[19]
目前,研究人员已经制备出有机与无机的光热纳米材料。其中,有机光热纳米材料主要是一类有机聚合物与有机小分子染料等,包括聚多巴胺、聚吡咯以及吲哚菁绿(ICG)等,这些有机光热纳米材料的功能比较单一、生物降解困难以及光漂白性严重等缺陷使其在临床上难以应用[41-43]。无机光热纳米材料主要包含碳纳米材料(包括碳量子点、碳纳米管以及石墨烯等)、贵金属纳米材料(包括Au、Ag、Pt以及Pd等不同形貌的金属材料)、无机半导体纳米材料(包括钨青铜系列、W18O49、WS2、CuS、Tl2S、Bi2S3以及Bi2Se3等)、MXene纳米材料(包括TiC以及Mo2C等)、氧缺陷型纳米材料(包括WO3-x、MoO3-x、TiO2-x以及Cu2-xSe等)以及不同形貌结构的黑磷纳米材料等[44-49]。与有机光热纳米材料相比,无机光热纳米材料因其拥有较强的光学吸收性能以及可用于多重造影等优点在临床的应用方面具有广阔的前景。研究表明,金纳米材料的不同形貌(纳米棒、纳米笼以及纳米球等)会影响光学吸收的位置与性能,从而影响光热转化效率[50]。2016年,Cheng等人[51]设计了一种尺寸为~20.5 nm的金纳米粒子,并在其表面引入了光敏感的交联基团,在405 nm激光诱导下能够可控的选择性聚集并团聚在肿瘤组织/细胞内形成有强近红外吸收的大尺寸金纳米聚集体,利用该策略增强了肿瘤的PTT效果并提高了PA成像性能,405 nm激光介导的纳米粒子发生团聚的方法有望应用在其它纳米材料系体系中。众所周知,高尔基体是肿瘤组织/细胞内蛋白质加工、修饰以及运输的场所,在细胞的各项活动中扮演着重要的角色。因此,研究高尔基体靶向的PTT在生物医学领域具有重要的价值。2017年,Xue等人[52]对花菁染料的结构进行了改装,设计并制备了一种pH响应的有机光热纳米材料,最后通过BSA的修饰构建了pH敏感且高尔基体靶向的纳米复合材料体系(BSA-pH-PTT),该体系在pH=7.2的弱碱性条件下在可见光区有吸收,而在pH=5.0-6.5的弱酸性条件下由于增大了共轭体系,使其光学吸收出现在近红外区。肿瘤细胞比正常细胞具有更加肥大与弥散的高尔基体,因此,BSA-pH-PTT纳米复合材料体系可以有效的富集在肿瘤细胞内,并被高尔基体的弱酸性环境所触发,从而将吸收的光能转化为热能,实现了肿瘤的有效消融,但是目前高尔基体靶向的机理尚不明确。三阴乳腺癌具有高侵袭性与高恶性,到目前为止仍没有十分奏效的特异性靶向治疗方法,具有低副作用的PTT也许能解决三阴乳腺癌这一恶性肿瘤。2018年,Mei团队[53]以具有光热转换性能的碳纳米管作为药物载体,载入有机硒小分子化学药物,并在其表面修饰具有特异性的靶向化合物多肽,随后在外面包覆具有pH敏感的三嵌段聚合物(PEG-PEI-TA),利用PEG-PEI-TA酸不稳定的β-羧酸基团进行可逆地修饰氨基,最后合成了具有表面电荷翻转性能的碳纳米管体系,利用肿瘤微环境的弱酸性条件使得纳米材料更易进入细胞并富集,从而增强了三阴性乳腺癌的精准协同治疗。随着无机纳米材料的迅猛发展,其被用作光热剂也得到了研究人员的密切关注,尤其是无机半导体纳米材料应用的最多。2019年,Geng等人[54]基于骨肉瘤的特性,利用水热合成法制备了带正点的碳纳米点,并通过静电吸附原理吸附上带负电的WS2纳米片,最终形成了碳纳米点-WS2异质结结构(图1-2),在第二生物窗口具有增强的光学吸收性能,在低功率密度条件下实现了骨肉瘤的完全消融,避免了传统治疗方法所引起的骨骼缺陷。综上所述,虽然有机与无机纳米材料不断被合成出来,但报道的光热剂存在着合成过程复杂、难降解以及缺少成像技术等缺陷。因此,设计并制备出多功能的单一物种光热材料为“诊疗一体化”体系提供了新的方向。
目前,用于PDT常见的光敏剂主要包含卟啉及其衍生物、花菁染料(包括IR780、IR820、ICG以及IR783的碘化衍生物等)、酞菁类衍生物(包括硅萘酞菁、酞菁锌以及四羧基铝酞菁等)、卟酚类(包括二氢卟吩e6等)、氟硼二吡咯衍生物、亚甲基蓝、碳纳米材料(包括碳纳米管、氧化石墨烯以及富勒烯等)、金纳米结构(包括纳米笼、纳米棒以及纳米海胆等)、无机半导体材料(包括钨青铜系列、CuS、W18O49、WC、黑色TiO2-x以及MoO3-x等)以及碱式碳酸铜等[57-66]。尽管有机光敏剂在PDT方面取得了不小的进步,但其光稳定性差以及光学吸收特性主要集中在短波长等问题对于临床应用造成了不可逾越的障碍。与有机光敏剂相比,无机光敏剂因其具有抗光漂白性强、光稳定性好以及在近红外区具有较强光学吸收等优点拓宽了其在PDT中的应用。近些年,许多无机纳米材料用作光敏剂的报道应运而生。2016年,Zhuang团队[67]以DNA的折纸载体为载药系统,将具有双光子吸收能力的成像剂与有机光敏剂分子BMEPC通过静电吸附作用装载至DNA折纸载体中,形成的复合物在DNA折纸的空间限制下保护了BMEPC光敏剂的光反应活性,BMEPC光敏剂可以被双光子近红外光所充分激发,从而克服了传统有机光敏剂穿透能力差的障碍。BMEPC光敏剂不受肿瘤组织周围氧含量的影响,其可以通过I型光动力作用机理生成ROS来诱导细胞损伤,从而在细胞水平上实现成像和PDT的双重功能。在光治疗过程中,有机光敏剂吸收波长短以及光漂白等难题成为光治疗领域中研究的重点问题。2017年,He等人[61]将两亲性的纳米聚合物与氟硼二吡咯衍生物(Bodipy)组装成纳米囊泡,Bodipy利用π-π堆积作用有序的排列在纳米囊泡疏水膜中,从而使得其最大吸收峰从660 nm的可见区红移至760 nm的近红外区。在660 nm可见激光作用下,纳米囊泡通过生成的ROS诱导细胞产生损伤,从而实现PDT效应,而在785 nm的近红外激光作用下,纳米囊泡则利用光热效应诱导细胞产生坏死,从而实现了高效的PTT/PDT协同治疗,不仅提高了纳米囊泡对光的穿透能力,而且也避免了常见的有机光敏剂易漂白的现象。传统PDT常用的紫外光或可见光光源对生物组织的穿透能力十分有限,无法对深部肿瘤进行治疗,而上转换纳米粒子可以被生物组织穿透能力更强的近红外光源所激发并发射出可见光,从而激发了光敏剂,解决了紫外光或可见光光源穿透性差的问题。对此,2018年,Li等人[68]利用上转换纳米粒子与pH响应的光敏剂分子设计并组装成肿瘤微环境响应的纳米复合物(图1-3)。该纳米复合物在pH=~7.4的正常生理条件下,表面呈现负电,光敏剂分子聚集在纳米复合物中而失去光活性;当纳米复合物被摄取至细胞中并在pH=~6.5的肿瘤微环境响应下,表面由负电变为正电,使其更容易进入带负电的细胞膜,进而进入肿瘤细胞中;与此同时,由于纳米复合物内部增强的静电斥力使其在微酸性环境中膨胀变大,增大了光敏剂分子之间的距离,最终使得光敏剂分子恢复了光活性;最后在pH=~5.5的肿瘤细胞中纳米复合物彻底崩塌,并在近红外光的照射下上转换纳米粒子发射出的可见光激活了光敏剂分子产生ROS,最终诱导细胞死亡,实现了上转换纳米粒子发光指导的深部肿瘤PDT。基于金属-有机框架(MOFs)材料的扩展,利用共价键构建的共价有机框架(COFs)材料不仅继承了MOFs材料易修饰与大孔径等优点,同时表现出更佳的生物相容性。然而,设计并合成出纳米尺寸的COFs材料用于PDT的文献目前鲜有报道。2019年,Guan团队[69]在室温并且无需氮气保护下合成了尺寸为~140 nm的COFs纳米材料,并利用COFs固有的孔道与“键合缺陷功能化”优异性质将萘酞菁光热剂与卟啉光敏剂修饰在其表面,实现了光热与光动力性能在COFs材料上的统一。
本文编号：2909998
【文章来源】：哈尔滨工业大学黑龙江省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：174 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
VNPBs纳米片的光声成像性质[19]
目前,研究人员已经制备出有机与无机的光热纳米材料。其中,有机光热纳米材料主要是一类有机聚合物与有机小分子染料等,包括聚多巴胺、聚吡咯以及吲哚菁绿(ICG)等,这些有机光热纳米材料的功能比较单一、生物降解困难以及光漂白性严重等缺陷使其在临床上难以应用[41-43]。无机光热纳米材料主要包含碳纳米材料(包括碳量子点、碳纳米管以及石墨烯等)、贵金属纳米材料(包括Au、Ag、Pt以及Pd等不同形貌的金属材料)、无机半导体纳米材料(包括钨青铜系列、W18O49、WS2、CuS、Tl2S、Bi2S3以及Bi2Se3等)、MXene纳米材料(包括TiC以及Mo2C等)、氧缺陷型纳米材料(包括WO3-x、MoO3-x、TiO2-x以及Cu2-xSe等)以及不同形貌结构的黑磷纳米材料等[44-49]。与有机光热纳米材料相比,无机光热纳米材料因其拥有较强的光学吸收性能以及可用于多重造影等优点在临床的应用方面具有广阔的前景。研究表明,金纳米材料的不同形貌(纳米棒、纳米笼以及纳米球等)会影响光学吸收的位置与性能,从而影响光热转化效率[50]。2016年,Cheng等人[51]设计了一种尺寸为~20.5 nm的金纳米粒子,并在其表面引入了光敏感的交联基团,在405 nm激光诱导下能够可控的选择性聚集并团聚在肿瘤组织/细胞内形成有强近红外吸收的大尺寸金纳米聚集体,利用该策略增强了肿瘤的PTT效果并提高了PA成像性能,405 nm激光介导的纳米粒子发生团聚的方法有望应用在其它纳米材料系体系中。众所周知,高尔基体是肿瘤组织/细胞内蛋白质加工、修饰以及运输的场所,在细胞的各项活动中扮演着重要的角色。因此,研究高尔基体靶向的PTT在生物医学领域具有重要的价值。2017年,Xue等人[52]对花菁染料的结构进行了改装,设计并制备了一种pH响应的有机光热纳米材料,最后通过BSA的修饰构建了pH敏感且高尔基体靶向的纳米复合材料体系(BSA-pH-PTT),该体系在pH=7.2的弱碱性条件下在可见光区有吸收,而在pH=5.0-6.5的弱酸性条件下由于增大了共轭体系,使其光学吸收出现在近红外区。肿瘤细胞比正常细胞具有更加肥大与弥散的高尔基体,因此,BSA-pH-PTT纳米复合材料体系可以有效的富集在肿瘤细胞内,并被高尔基体的弱酸性环境所触发,从而将吸收的光能转化为热能,实现了肿瘤的有效消融,但是目前高尔基体靶向的机理尚不明确。三阴乳腺癌具有高侵袭性与高恶性,到目前为止仍没有十分奏效的特异性靶向治疗方法,具有低副作用的PTT也许能解决三阴乳腺癌这一恶性肿瘤。2018年,Mei团队[53]以具有光热转换性能的碳纳米管作为药物载体,载入有机硒小分子化学药物,并在其表面修饰具有特异性的靶向化合物多肽,随后在外面包覆具有pH敏感的三嵌段聚合物(PEG-PEI-TA),利用PEG-PEI-TA酸不稳定的β-羧酸基团进行可逆地修饰氨基,最后合成了具有表面电荷翻转性能的碳纳米管体系,利用肿瘤微环境的弱酸性条件使得纳米材料更易进入细胞并富集,从而增强了三阴性乳腺癌的精准协同治疗。随着无机纳米材料的迅猛发展,其被用作光热剂也得到了研究人员的密切关注,尤其是无机半导体纳米材料应用的最多。2019年,Geng等人[54]基于骨肉瘤的特性,利用水热合成法制备了带正点的碳纳米点,并通过静电吸附原理吸附上带负电的WS2纳米片,最终形成了碳纳米点-WS2异质结结构(图1-2),在第二生物窗口具有增强的光学吸收性能,在低功率密度条件下实现了骨肉瘤的完全消融,避免了传统治疗方法所引起的骨骼缺陷。综上所述,虽然有机与无机纳米材料不断被合成出来,但报道的光热剂存在着合成过程复杂、难降解以及缺少成像技术等缺陷。因此,设计并制备出多功能的单一物种光热材料为“诊疗一体化”体系提供了新的方向。
目前,用于PDT常见的光敏剂主要包含卟啉及其衍生物、花菁染料(包括IR780、IR820、ICG以及IR783的碘化衍生物等)、酞菁类衍生物(包括硅萘酞菁、酞菁锌以及四羧基铝酞菁等)、卟酚类(包括二氢卟吩e6等)、氟硼二吡咯衍生物、亚甲基蓝、碳纳米材料(包括碳纳米管、氧化石墨烯以及富勒烯等)、金纳米结构(包括纳米笼、纳米棒以及纳米海胆等)、无机半导体材料(包括钨青铜系列、CuS、W18O49、WC、黑色TiO2-x以及MoO3-x等)以及碱式碳酸铜等[57-66]。尽管有机光敏剂在PDT方面取得了不小的进步,但其光稳定性差以及光学吸收特性主要集中在短波长等问题对于临床应用造成了不可逾越的障碍。与有机光敏剂相比,无机光敏剂因其具有抗光漂白性强、光稳定性好以及在近红外区具有较强光学吸收等优点拓宽了其在PDT中的应用。近些年,许多无机纳米材料用作光敏剂的报道应运而生。2016年,Zhuang团队[67]以DNA的折纸载体为载药系统,将具有双光子吸收能力的成像剂与有机光敏剂分子BMEPC通过静电吸附作用装载至DNA折纸载体中,形成的复合物在DNA折纸的空间限制下保护了BMEPC光敏剂的光反应活性,BMEPC光敏剂可以被双光子近红外光所充分激发,从而克服了传统有机光敏剂穿透能力差的障碍。BMEPC光敏剂不受肿瘤组织周围氧含量的影响,其可以通过I型光动力作用机理生成ROS来诱导细胞损伤,从而在细胞水平上实现成像和PDT的双重功能。在光治疗过程中,有机光敏剂吸收波长短以及光漂白等难题成为光治疗领域中研究的重点问题。2017年,He等人[61]将两亲性的纳米聚合物与氟硼二吡咯衍生物(Bodipy)组装成纳米囊泡,Bodipy利用π-π堆积作用有序的排列在纳米囊泡疏水膜中,从而使得其最大吸收峰从660 nm的可见区红移至760 nm的近红外区。在660 nm可见激光作用下,纳米囊泡通过生成的ROS诱导细胞产生损伤,从而实现PDT效应,而在785 nm的近红外激光作用下,纳米囊泡则利用光热效应诱导细胞产生坏死,从而实现了高效的PTT/PDT协同治疗,不仅提高了纳米囊泡对光的穿透能力,而且也避免了常见的有机光敏剂易漂白的现象。传统PDT常用的紫外光或可见光光源对生物组织的穿透能力十分有限,无法对深部肿瘤进行治疗,而上转换纳米粒子可以被生物组织穿透能力更强的近红外光源所激发并发射出可见光,从而激发了光敏剂,解决了紫外光或可见光光源穿透性差的问题。对此,2018年,Li等人[68]利用上转换纳米粒子与pH响应的光敏剂分子设计并组装成肿瘤微环境响应的纳米复合物(图1-3)。该纳米复合物在pH=~7.4的正常生理条件下,表面呈现负电,光敏剂分子聚集在纳米复合物中而失去光活性;当纳米复合物被摄取至细胞中并在pH=~6.5的肿瘤微环境响应下,表面由负电变为正电,使其更容易进入带负电的细胞膜,进而进入肿瘤细胞中;与此同时,由于纳米复合物内部增强的静电斥力使其在微酸性环境中膨胀变大,增大了光敏剂分子之间的距离,最终使得光敏剂分子恢复了光活性;最后在pH=~5.5的肿瘤细胞中纳米复合物彻底崩塌,并在近红外光的照射下上转换纳米粒子发射出的可见光激活了光敏剂分子产生ROS,最终诱导细胞死亡,实现了上转换纳米粒子发光指导的深部肿瘤PDT。基于金属-有机框架(MOFs)材料的扩展,利用共价键构建的共价有机框架(COFs)材料不仅继承了MOFs材料易修饰与大孔径等优点,同时表现出更佳的生物相容性。然而,设计并合成出纳米尺寸的COFs材料用于PDT的文献目前鲜有报道。2019年,Guan团队[69]在室温并且无需氮气保护下合成了尺寸为~140 nm的COFs纳米材料,并利用COFs固有的孔道与“键合缺陷功能化”优异性质将萘酞菁光热剂与卟啉光敏剂修饰在其表面,实现了光热与光动力性能在COFs材料上的统一。
本文编号：2909998
本文链接：https://www.wllwen.com/kejilunwen/cailiaohuaxuelunwen/2909998.html
