膜活性抗菌剂的制备及其在抗菌表面构建的应用研究

发布时间：2021-01-04 00:59

　　植入材料在临床应用过程中引起的细菌感染已经成为亟待解决的问题。抗菌表面的构建是解决该问题的有效方法。传统的负载金属离子和抗生素的抗菌表面存在明显的缺陷,如细胞毒性和加剧细菌耐药性问题等。因此,制备新型抗菌剂,并将其用于构建抗菌表面已成为本领域研究重点。仿抗菌肽的抗菌剂具有优异的抗菌性能、良好的稳定性和避免耐药性产生的优点,受到了科员人员的广泛关注。本研究首先设计合成一系列新型高效低毒的仿抗菌肽类抗菌剂,然后将优选的抗菌剂用于构建植入材料抗菌表面。本论文主要工作如下:（1）以山竹提取物—α-倒捻子素为母核,设计合成了一系列仿抗菌肽的氧杂蒽酮类抗菌剂,并进行抗菌、溶血活性评估和构效关系研究。最终筛选得到候选广谱抗菌剂M3。（2）通过全合成方法设计合成了一系列仿抗菌肽的氧杂蒽酮类抗菌剂。首先由间苯三酚和2,4,6-三羟基苯甲酸形成氧杂蒽酮骨架,然后分别引入疏水性脂肪链和亲水性阳离子基团,形成两亲性结构,然后进行抗菌、溶血活性评估和构效关系研究。最终筛选得到候选抗菌剂X6和X18。（3）以脱水淫羊藿素为母核,设计合成了一系列仿抗菌肽的黄酮类抗菌剂,并进行抗菌、溶血活性评估和构效关系研究。最终筛... 

【文章来源】：华南理工大学广东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：283 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

抗菌肽杀菌机理的模型示意图：桶板模型、环形孔模型和地毯模型

华南理工大学博士学位论文通透性发生改变，引发细菌细胞内部物质的泄露，导致细菌的死亡。而哺乳动物细胞膜为电中性的，与α-倒捻子素衍生物之间存在非常弱的相互作用，因此，所合成的化合物可以选择性地作用于细菌。本研究尝试通过调整氧杂蒽酮骨架的两亲性和阳离子基团的结构和电荷密度等方式来提高氧杂蒽酮衍生物对革兰氏阳性菌和阴性菌细胞膜的破坏能力，同时降低其对哺乳动物的细胞毒性（图 2-1）。通过筛选评估本章所合成的两亲性 -倒捻子素衍生物对革兰氏阳性菌和阴性菌（包括 MRSA、VRE、耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌、耐药鲍曼不动杆菌和耐药绿脓杆菌）的抗菌活性和溶血活性，选出候选抗菌剂进行深入研究。最后，本章评估了候选抗菌剂对哺乳动物细胞的细胞毒性、时间杀伤动力学、抗菌作用机制以及在 MRSA 引发的小鼠角膜感染模型中的抗菌功效。

第二章 -倒捻子素衍生物的设计合成及抗微生物活性研究鲍曼不动杆菌）的 MIC 值分别为 1.56-6.25、3.13-12.5 和 25-50 μg/mL。只有化合3 对所有测试的革兰氏阴性细菌菌株仍然表现出优异的抗菌活性，与市售多粘菌素抗菌活性相当。相反，化合物 M4 和 M17 则分别显示出中等程度和较弱的抗革兰性菌活性。以上结果表明，化合物 M3 具有巨大的潜力可以作为新一代广谱抗菌剂治疗革兰氏阳性菌和阴性菌感染。2.4.2 杀菌动力学研究我们测定了抗细菌活性最强的氧杂蒽酮化合物（M3）在不同浓度（1×、2×和 4×MI对 MRSA ATCC700699 和绿脓杆菌 DM23155 的时间-杀菌曲线，以及化合物 M69 色念珠菌 DF2672R 的时间杀真菌曲线（图 2-2）。化合物 M3 对两种测试菌株均表


本文编号：2955829