氧化铁纳米颗粒在磁共振成像中的应用
发布时间：2021-04-13 12:46
目前临床诊断中钆基造影剂的应用十分广泛,然而其对人体的毒性无法忽视,因此研究者致力于低毒性造影剂的研发。氧化铁纳米颗粒（Iron Oxide Nanoparticles,IONP）因其超顺磁性在磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging,MRI）中具有良好的暗对比效果,并且具有良好的生物相容性。随着生物材料和分子影像技术的发展,IONP在MRI成像中的应用愈发广泛。近年来,IONP在多模态成像和诊断治疗一体化方面取得了进展。本文将以IONP的MRI成像机理、制备和表面修饰为基础,阐述近年来IONP在MRI成像应用的研究成果和问题,期望IONP取得更好的发展。
【文章来源】：化学进展. 2020,32(09)北大核心SCICSCD
【文章页数】：10 页
【部分图文】：
a)颈动脉斑块患者和b)健康人注射USPIO前和注射72 h后R2*成像[43]
高通透-滞留效应(Enhanced Permeation and Retention Effect,EPR)在纳米颗粒靶向肿瘤递送中的应用十分广泛,EPR效应是指因肿瘤组织处血管内皮细胞排列疏松、结构完整性差、缺乏淋巴回流、纳米粒子更易富集在此[50, 51]。但是研究者发现虽然小尺寸纳米颗粒(尺寸<15 nm)可以进入肿瘤组织深处,但伴随外渗现象,蓄积不足。大尺寸纳米颗粒(50～200 nm)易在肿瘤组织中蓄积,然而难以进入肿瘤组织深处,导致EPR效应在实际应用中效率很低。Wang等[52]制备了一种寡糖修饰的超小氧化铁纳米颗粒(Ultrasmall Iron Oxide Nanopaticles, uIONP)智能型造影剂,此造影剂在正常体液条件下为3.5 nm的的Fe3O4纳米颗粒[53],表现出顺磁性质,在MRI成像下显示为亮效果,进入酸性环境的肿瘤组织中,此材料聚集成大颗粒,表现为超顺磁性,在MRI成像下表现出暗效果。光子显微成像显示此智能造影剂可以进入肿瘤深处,增强了EPR效应;在乳腺癌模型鼠MRI成像中显示出良好的T1效果和T2效果,两种成像方式互相佐证,提高了肿瘤诊断的准确性(图5)。但此造影剂在不同动物不同组织中的应用仍然有待探索。肿瘤细胞以不同于正常细胞的途径代谢,产生的肿瘤微环境为纳米颗粒靶向递送提供了特征性的生理化学条件[54],如弱酸性环境[55, 56]、高基质金属蛋白酶含量[57]、高谷胱甘肽(GSH)含量[58]等。这些条件为纳米颗粒靶向递送和基于纳米颗粒的靶向载药及治疗提供了新思路。Lu等[59]制备了i-motif修饰的IONP,此纳米颗粒在正常体液条件(pH=7.4)下为120 nm左右的氧化铁组装体(Responsive Iron Oxide Nanocluster Assembly,RIA),MRI成像下呈现暗效果,进入弱酸性环境(pH=5.5)下解聚为20 nm左右的RIA,在MRI成像下呈现亮效果。静脉注射此颗粒至肝癌模型鼠,MRI成像观察到肝癌组织呈现明显的亮效果,正常肝组织呈现明显的暗效果,对比较为明显,有利于微小肝癌的诊出[60]。
造影剂的发展轨迹如图1所示。1983年,临床上首次将阳性造影剂二乙三胺五乙酸钆(Gd-DTPA)用于脑部MRI诊断,取得了良好的效果[8]。自此以来,基于Gd的阳性造影剂的研究愈发广泛。许多研究者以Gd-DTPA为基础,用蛋白质[9]、脂质体[10]和聚合物[11]等高分子物质修饰,提高T1弛豫率的同时,也延长了此类造影剂的体内半衰期[12],还有研究者制备了Gd2O3,提高了弛豫率,减弱其毒性[13]。然而,Gd类造影剂因Gd元素带来的毒性仍不能忽视[14],因此,研究者尝试采用多种低毒性造影剂。IONP因易于制备、低毒性、良好的生物相容性等优点进入了研究者的视线,IONP粒径在5～100 nm时,具有超顺磁性,进行MRI成像时,缩短T2,呈现信号减弱状态。1996年,IONP作为阴性造影剂应用于临床,获得了良好的暗对比效果[15]。与Gd类造影剂相比,IONP具有较低的毒性,对人体相对安全。随着疾病临床诊断要求的不断提高,单纯的IONP已无法满足临床诊断需求。因此,研究者采用一些生物活性分子(如叶酸、RGD肽段等)修饰IONP以提高其对疾病的靶向性[16]。以IONP为基,引入其他金属元素(Gd、Mn、Au等)可制备成多模态造影剂以提高疾病诊断准确性[17]。近年来,由于IONP优良的性能,研究者尝试以IONP为基进一步修饰,使其达到诊断治疗一体化[18],已成为研究热点。表1 IONP制备方法对比[19～23]Table 1 Comparison of the preparation method of IONP[19～23] Preparation Methods Advantages Disadvantages Surface Property ref Coprecipitation Method Low needs of experiment conditions, short reaction time, easy to manipulate and low cost. Nonuniform diameter of products, large diameter and a poor monodispersity. Hydrophilia 19, 20 Thermal Decomposition Method High crystallinity of products, uniform diameter and a good monodispersity. The products are hydrophobicity and need to further modify. Hydrophobicity 21 Microemulsion Method Simple experimental installation, easy to manipulate and low energy consumption. Low productivity, low crystallinity of products, wide range of diameter distribution and high cost of solvent. Most of products are hydrophobicity. 22 Hydrothermal Method Easy to manipulate, high purity of products and high magnetism. High requirements of reaction temperature, pressure and device. Hydrophilia 23
【参考文献】：
期刊论文
[1]多模态分子影像的研究进展[J]. 柳梅,冷德文,范学朋. 中国医学影像学杂志. 2018(06)
[2]多模态分子影像技术在肿瘤诊断中的进展[J]. 李德智,陈宏达,毕锋,王振新. 分析化学. 2016(10)
[3]钆类造影剂的研究进展[J]. 段二月,马建功,程鹏. 大学化学. 2016(07)
[4]磁性氧化铁高效磁共振造影剂的制备及应用[J]. 王军,张宝林,杨高,王磊,谢松伯,李璇,郜发宝. 无机材料学报. 2015(01)
[5]大鼠肝硬化肝癌模型的建立及超顺磁性氧化铁纳米粒子增强前后磁共振成像表现[J]. 黄瑞岁,李澄,顾晗,焦志云. 临床肝胆病杂志. 2013(10)
[6]超小超顺磁性氧化铁颗粒联合磁化传递对比成像在实验性变态反应性脑脊髓炎的应用[J]. 王芳,陆菁菁,金征宇,徐雁,关鸿志,蔡炯. 中国医学科学院学报. 2009(02)
[7]超顺磁性葡聚糖氧化铁纳米颗粒的研制及表征[J]. 刘世霆,晏媛,陈志良,张玉忠,金星. 南方医科大学学报. 2006(03)
本文编号：3135323
【文章来源】：化学进展. 2020,32(09)北大核心SCICSCD
【文章页数】：10 页
【部分图文】：
a)颈动脉斑块患者和b)健康人注射USPIO前和注射72 h后R2*成像[43]
高通透-滞留效应(Enhanced Permeation and Retention Effect,EPR)在纳米颗粒靶向肿瘤递送中的应用十分广泛,EPR效应是指因肿瘤组织处血管内皮细胞排列疏松、结构完整性差、缺乏淋巴回流、纳米粒子更易富集在此[50, 51]。但是研究者发现虽然小尺寸纳米颗粒(尺寸<15 nm)可以进入肿瘤组织深处,但伴随外渗现象,蓄积不足。大尺寸纳米颗粒(50～200 nm)易在肿瘤组织中蓄积,然而难以进入肿瘤组织深处,导致EPR效应在实际应用中效率很低。Wang等[52]制备了一种寡糖修饰的超小氧化铁纳米颗粒(Ultrasmall Iron Oxide Nanopaticles, uIONP)智能型造影剂,此造影剂在正常体液条件下为3.5 nm的的Fe3O4纳米颗粒[53],表现出顺磁性质,在MRI成像下显示为亮效果,进入酸性环境的肿瘤组织中,此材料聚集成大颗粒,表现为超顺磁性,在MRI成像下表现出暗效果。光子显微成像显示此智能造影剂可以进入肿瘤深处,增强了EPR效应;在乳腺癌模型鼠MRI成像中显示出良好的T1效果和T2效果,两种成像方式互相佐证,提高了肿瘤诊断的准确性(图5)。但此造影剂在不同动物不同组织中的应用仍然有待探索。肿瘤细胞以不同于正常细胞的途径代谢,产生的肿瘤微环境为纳米颗粒靶向递送提供了特征性的生理化学条件[54],如弱酸性环境[55, 56]、高基质金属蛋白酶含量[57]、高谷胱甘肽(GSH)含量[58]等。这些条件为纳米颗粒靶向递送和基于纳米颗粒的靶向载药及治疗提供了新思路。Lu等[59]制备了i-motif修饰的IONP,此纳米颗粒在正常体液条件(pH=7.4)下为120 nm左右的氧化铁组装体(Responsive Iron Oxide Nanocluster Assembly,RIA),MRI成像下呈现暗效果,进入弱酸性环境(pH=5.5)下解聚为20 nm左右的RIA,在MRI成像下呈现亮效果。静脉注射此颗粒至肝癌模型鼠,MRI成像观察到肝癌组织呈现明显的亮效果,正常肝组织呈现明显的暗效果,对比较为明显,有利于微小肝癌的诊出[60]。
造影剂的发展轨迹如图1所示。1983年,临床上首次将阳性造影剂二乙三胺五乙酸钆(Gd-DTPA)用于脑部MRI诊断,取得了良好的效果[8]。自此以来,基于Gd的阳性造影剂的研究愈发广泛。许多研究者以Gd-DTPA为基础,用蛋白质[9]、脂质体[10]和聚合物[11]等高分子物质修饰,提高T1弛豫率的同时,也延长了此类造影剂的体内半衰期[12],还有研究者制备了Gd2O3,提高了弛豫率,减弱其毒性[13]。然而,Gd类造影剂因Gd元素带来的毒性仍不能忽视[14],因此,研究者尝试采用多种低毒性造影剂。IONP因易于制备、低毒性、良好的生物相容性等优点进入了研究者的视线,IONP粒径在5～100 nm时,具有超顺磁性,进行MRI成像时,缩短T2,呈现信号减弱状态。1996年,IONP作为阴性造影剂应用于临床,获得了良好的暗对比效果[15]。与Gd类造影剂相比,IONP具有较低的毒性,对人体相对安全。随着疾病临床诊断要求的不断提高,单纯的IONP已无法满足临床诊断需求。因此,研究者采用一些生物活性分子(如叶酸、RGD肽段等)修饰IONP以提高其对疾病的靶向性[16]。以IONP为基,引入其他金属元素(Gd、Mn、Au等)可制备成多模态造影剂以提高疾病诊断准确性[17]。近年来,由于IONP优良的性能,研究者尝试以IONP为基进一步修饰,使其达到诊断治疗一体化[18],已成为研究热点。表1 IONP制备方法对比[19～23]Table 1 Comparison of the preparation method of IONP[19～23] Preparation Methods Advantages Disadvantages Surface Property ref Coprecipitation Method Low needs of experiment conditions, short reaction time, easy to manipulate and low cost. Nonuniform diameter of products, large diameter and a poor monodispersity. Hydrophilia 19, 20 Thermal Decomposition Method High crystallinity of products, uniform diameter and a good monodispersity. The products are hydrophobicity and need to further modify. Hydrophobicity 21 Microemulsion Method Simple experimental installation, easy to manipulate and low energy consumption. Low productivity, low crystallinity of products, wide range of diameter distribution and high cost of solvent. Most of products are hydrophobicity. 22 Hydrothermal Method Easy to manipulate, high purity of products and high magnetism. High requirements of reaction temperature, pressure and device. Hydrophilia 23
【参考文献】：
期刊论文
[1]多模态分子影像的研究进展[J]. 柳梅,冷德文,范学朋. 中国医学影像学杂志. 2018(06)
[2]多模态分子影像技术在肿瘤诊断中的进展[J]. 李德智,陈宏达,毕锋,王振新. 分析化学. 2016(10)
[3]钆类造影剂的研究进展[J]. 段二月,马建功,程鹏. 大学化学. 2016(07)
[4]磁性氧化铁高效磁共振造影剂的制备及应用[J]. 王军,张宝林,杨高,王磊,谢松伯,李璇,郜发宝. 无机材料学报. 2015(01)
[5]大鼠肝硬化肝癌模型的建立及超顺磁性氧化铁纳米粒子增强前后磁共振成像表现[J]. 黄瑞岁,李澄,顾晗,焦志云. 临床肝胆病杂志. 2013(10)
[6]超小超顺磁性氧化铁颗粒联合磁化传递对比成像在实验性变态反应性脑脊髓炎的应用[J]. 王芳,陆菁菁,金征宇,徐雁,关鸿志,蔡炯. 中国医学科学院学报. 2009(02)
[7]超顺磁性葡聚糖氧化铁纳米颗粒的研制及表征[J]. 刘世霆,晏媛,陈志良,张玉忠,金星. 南方医科大学学报. 2006(03)
本文编号：3135323
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