新型纳米载体用于大分子药物运输研究
发布时间：2021-06-23 23:32
生物大分子药物主要包括重组蛋白质和基因等,这些药物由于其作用位点的特异性和较低的毒副作用已经成为一类强大的药物被广泛用来治疗各种疾病。然而,大分子药物自身不稳定,易降解失活且难以穿透细胞膜,这对大分子药物的临床应用提出了巨大挑战。为了克服这些障碍,开发一种能够提高药物效力的递送系统是一种颇具吸引力的方法。本论文主要围绕蛋白质、基因等的新型运输系统展开研究,具体包括核/壳卫星状纳米运输系统,胶束微囊运输系统以及基于DNA自组装的运输系统。（1）自组装核/壳卫星状纳米颗粒用于白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1Ra）运输的研究我们开发了一种新型的核/壳卫星状纳米颗粒,这一纳米颗粒是通过葫芦[8]脲介导的主客体相互作用将治疗性蛋白质络合到核/壳聚合物颗粒表面而形成的。这种核/壳卫星状纳米颗粒作为蛋白质载体的递送效果是通过向关节内运输IL-1Ra来展示的。研究表明,IL-1Ra能够高效地自组装到聚合物纳米颗粒表面,同时又保持了良好的蛋白质活性,能够抑制IL-1β介导的信号通路。更重要的是,体内实验结果表明,与IL-1Ra自身相比,装载IL-1Ra的核/壳卫星状纳米颗粒能够显著延长IL-1Ra在大...
【文章来源】：重庆大学重庆市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：113 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
几种功能性蛋白质的示意图
图 1.1 几种功能性蛋白质的示意图Fig.1.1 Schematic of several functional proteins从治疗的角度来看，蛋白质疗法比基因疗法可能更安全，这是因为蛋白质疗法不涉及随机的或永久的遗传性改变，只是蛋白质的瞬时表达和瞬态行为。在很多医学应用领域，比如癌症治疗、疫苗接种、再生医学、治疗功能丧失遗传病和成像等，实现向生物体内特定细胞和器官运输活性蛋白成为一个非常重要的目标。向细胞内运输活性蛋白时会面临很多障碍，比如，蛋白质注入血清后会变得不稳定，很快被降解或者失活；由于静电排斥作用，大部分蛋白质也是不可以穿透膜的。这些障碍主要是由大多数蛋白质的固有特性导致的，包括蛋白质尺寸大、表面电荷多变以及三级结构脆弱等。因此，像 DNA 传递和 siRNA 传递一样，选择合适的运输载体以护送蛋白进入细胞就变得十分重要了[4]。利用不同的方法可以将蛋白质装载进多种纳米载体，比如通过化学或遗传修饰的直接结合，物理吸附以及共价或非共价包封（图 1.2）[5]。
图 1.3 利用带大量正电荷的 GFP 在体外将功能性蛋白有效地传递到哺乳动物细胞中ig.1.3 Potent Delivery of Functional Proteins into Mammalian Cells in Vitro Using a SupercharFPLim 等人研发了一种工程蛋白 G 系统作为非侵入性的细胞蛋白质运输载体[1种蛋白载体包含三个功能结构域：（1）6 个 N 端的可以特异性结合金属离子i（II）和 Cu（II）的组氨酸标签；（2）1 个 C 端的细胞穿透肽（CPPs）如寡聚酸；（3）可以强烈结合 IgG 抗体的 G 蛋白本身。这种多功能蛋白 G 系统为在化学附着物的情况下捕获 N（iII）修饰的纳米颗粒和抗体提供了一个便利的方法究者们将抗线粒体抗体共价结合到蛋白质 G 系统上，再用 Ni（II）将上述共结合到包被金的氧化铁纳米颗粒上。他们的研究表明，抗体/纳米颗粒复合物很容易地通过内吞作用进入 HeLa 细胞和靶位点线粒体。该纳米复合物的磁性可以简便地利用永磁体使线粒体从细胞裂解物中分离（图 1.4）。
本文编号：3245876
【文章来源】：重庆大学重庆市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：113 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
几种功能性蛋白质的示意图
图 1.1 几种功能性蛋白质的示意图Fig.1.1 Schematic of several functional proteins从治疗的角度来看，蛋白质疗法比基因疗法可能更安全，这是因为蛋白质疗法不涉及随机的或永久的遗传性改变，只是蛋白质的瞬时表达和瞬态行为。在很多医学应用领域，比如癌症治疗、疫苗接种、再生医学、治疗功能丧失遗传病和成像等，实现向生物体内特定细胞和器官运输活性蛋白成为一个非常重要的目标。向细胞内运输活性蛋白时会面临很多障碍，比如，蛋白质注入血清后会变得不稳定，很快被降解或者失活；由于静电排斥作用，大部分蛋白质也是不可以穿透膜的。这些障碍主要是由大多数蛋白质的固有特性导致的，包括蛋白质尺寸大、表面电荷多变以及三级结构脆弱等。因此，像 DNA 传递和 siRNA 传递一样，选择合适的运输载体以护送蛋白进入细胞就变得十分重要了[4]。利用不同的方法可以将蛋白质装载进多种纳米载体，比如通过化学或遗传修饰的直接结合，物理吸附以及共价或非共价包封（图 1.2）[5]。
图 1.3 利用带大量正电荷的 GFP 在体外将功能性蛋白有效地传递到哺乳动物细胞中ig.1.3 Potent Delivery of Functional Proteins into Mammalian Cells in Vitro Using a SupercharFPLim 等人研发了一种工程蛋白 G 系统作为非侵入性的细胞蛋白质运输载体[1种蛋白载体包含三个功能结构域：（1）6 个 N 端的可以特异性结合金属离子i（II）和 Cu（II）的组氨酸标签；（2）1 个 C 端的细胞穿透肽（CPPs）如寡聚酸；（3）可以强烈结合 IgG 抗体的 G 蛋白本身。这种多功能蛋白 G 系统为在化学附着物的情况下捕获 N（iII）修饰的纳米颗粒和抗体提供了一个便利的方法究者们将抗线粒体抗体共价结合到蛋白质 G 系统上，再用 Ni（II）将上述共结合到包被金的氧化铁纳米颗粒上。他们的研究表明，抗体/纳米颗粒复合物很容易地通过内吞作用进入 HeLa 细胞和靶位点线粒体。该纳米复合物的磁性可以简便地利用永磁体使线粒体从细胞裂解物中分离（图 1.4）。
本文编号：3245876
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