中空羟基磷灰石微球的制备及其作为药物缓释载体的研究

发布时间：2017-04-30 12:05

  本文关键词：中空羟基磷灰石微球的制备及其作为药物缓释载体的研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：药物缓释系统在临床医学领域中具有广泛的研究与应用。药物缓释载体作为药物缓释系统中重要组成部分,其微观形貌、粒径大小、化学组成、孔隙结构等理化性能不仅能够决定其载药性能,而且还能影响其药物缓释性能。因此,选择合适的药物缓释载体对于药物缓释系统发挥最佳药效尤为重要。羟基磷灰石(HAp)作为人体骨骼和牙齿的主要无机组成成分,因其具有良好的生物相容性、生物安全性和生物可降解性而被广泛应用于药物缓释载体领域中。本课题通过沉淀法制备得到碳酸钙(CaCO3)微球,并以CaCO3微球为模板通过水热反应经阴离子交换得到中空HAp微球,将中空HAp微球置于降解液中进行体外降解性能研究。另外,将中空HAp微球负载临床抗肿瘤药物阿霉素(Dox),研究其载药性能及体外药物缓释性能。对中空HAp微球的生物相容性进行检测,研究中空HAp/Dox药物缓释系统对人肝癌细胞的杀伤作用。利用Hoechest染色观察人肝癌细胞(Hep-3B、Hep-G2和Huh-7)凋亡结果,通过DiO细胞膜荧光标记来观察Dox在人肝癌细胞内的定位结果。具体研究内容和结果如下:1)以聚苯乙烯磺酸钠(PSS)为调控剂,氯化钙和碳酸钠为反应物,通过沉淀法制备得到三种CaCO3微球,同时研究了PSS浓度、反应物浓度对CaCO3微球形貌结构、粒径、晶型的影响。实验结果表明:三种CaCO3微球平均直径分别为1μm、1.5μm和2.6μm,其晶型均为球霰石。PSS浓度、反应物浓度对合成的CaCO3微球形貌结构、粒径、晶型均有重要影响。2)以上述三种CaCO3微球为模板通过水热反应经阴离子交换得到三种中空HAp微球。实验结果表明:三种中空HAp微球平均直径分别为1.3μm、1.8μm和2.9μm。中空HAp微球由羟基磷灰石纳米纤维单元构建而成,表面为多孔海胆刺状结构,内部为中空结构,其晶型为羟基磷灰石。在水热反应过程中,不仅很好地保留了CaCO3的球状结构,而且还形成了中空结构,阴离子交换过程由外到内逐步进行,中间体为壳包球结构,最终产物为中空HAp微球。3)将中空HAp微球置于不同pH值的降解液中进行体外降解性能研究。实验结果表明:中空HAp微球具有良好的降解性能和稳定的降解速率,pH值越小其降解速率越大,整个降解过程具有pH响应性。中空HAp微球降解三个月后,其形貌松垮无规则,纳米HAp组成单元散落于其周围,团聚性较大。4)将中空HAp微球与Dox负载结合,研究其载药性能及体外药物缓释性能。实验结果表明:中空HAp微球具有良好的载药性能及药物缓释性能。其包封率大于80%,在不同pH值的药物释放体系中释药时间长达96 h,释药速率和累积释药量随pH值降低而增加,释药过程具有pH响应性。5)对中空HAp微球的生物相容性和中空HAp/Dox药物缓释系统对人肝癌细胞(Hep-3B、Hep-G2和Huh-7)的杀伤作用进行研究。实验结果表明:中空HAp微球具有良好的生物相容性。中空HAp/Dox药物缓释系统对人肝癌细胞具有显著的杀伤效果,对人肝正常细胞杀伤作用较小。6)Hoechest染色观察人肝癌细胞凋亡结果表明,中空HAp/Dox药物缓释系统能够诱导人肝癌细胞发生细胞凋亡。细胞膜DiO荧光标记及Dox定位结果表明,药物缓释系统所释放出的Dox能够通过细胞膜然后进入细胞核发生作用,从而有效将人肝癌细胞杀死。
【关键词】：中空羟基磷灰石 碳酸钙 药物缓释载体 阿霉素 肝癌
【学位授予单位】：浙江理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：TB34;TQ460.1
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-9
• 缩略词9-15
• 第一章 绪论15-27
• 1.1 引言15-16
• 1.2 药物缓释系统16-17
• 1.3 药物缓释载体17-21
• 1.3.1 药物缓释载体的基本性质17-18
• 1.3.2 药物缓释载体的种类18-20
• 1.3.3 药物缓释载体的应用20-21
• 1.4 羟基磷灰石21-25
• 1.4.1 羟基磷灰石的结构与性质21-22
• 1.4.2 中空羟基磷灰石的制备方法22-24
• 1.4.3 中空羟基磷灰石作为药物缓释载体的研究进展24-25
• 1.5 本课题主要研究内容及意义25-27
• 第二章 中空羟基磷灰石微球的制备及表征27-46
• 2.1 引言27
• 2.2 实验材料与仪器27-29
• 2.2.1 实验材料27
• 2.2.2 实验仪器27-28
• 2.2.3 主要实验试剂配制方法28-29
• 2.3 实验方法29-30
• 2.3.1 球状CaCO3的制备29-30
• 2.3.2 中空HAp微球的制备30
• 2.4 材料表征与测试30-32
• 2.4.1 场发射扫描电镜（FE-SEM）30
• 2.4.2 透射电镜（TEM）30-31
• 2.4.3 X射线粉末衍射（XRD）31
• 2.4.4 X射线光电子能谱（XPS）31
• 2.4.5 傅里叶红外光谱（FTIR）31
• 2.4.6 热失重分析（TGA）31
• 2.4.7 动态光散射粒径分析（DLS）31
• 2.4.8 氮气吸附脱附分析（N2 adsorption ＆ desorption）31-32
• 2.5 实验结果与讨论32-44
• 2.5.1 球状CaCO3的制备32-37
• 2.5.2 中空HAp微球的制备37-44
• 2.6 本章小结44-46
• 第三章 中空羟基磷灰石微球材料体外降解性能的研究46-54
• 3.1 引言46
• 3.2 实验材料与仪器46-47
• 3.2.1 实验材料46
• 3.2.2 实验仪器46-47
• 3.2.3 主要实验试剂配制方法47
• 3.3 实验方法47-48
• 3.3.1 钙离子浓度标准曲线的标定47
• 3.3.2 中空HAp微球材料的体外降解研究47
• 3.3.3 钙离子浓度检测47-48
• 3.4 材料表征与测试48
• 3.4.1 场发射扫描电镜（FE-SEM）48
• 3.4.2 X射线粉末衍射（XRD）48
• 3.4.3 傅里叶红外光谱（FTIR）48
• 3.5 实验结果与讨论48-53
• 3.5.1 钙离子浓度标准曲线48-49
• 3.5.2 体外降解过程中累积钙离子浓度变化曲线49
• 3.5.3 体外降解过程中累积降解百分比变化曲线49-50
• 3.5.4 体外降解产物的形貌观察50-52
• 3.5.5 体外降解产物晶相的变化52-53
• 3.5.6 体外降解产物成分的变化53
• 3.6 本章小结53-54
• 第四章 中空羟基磷灰石/阿霉素复合物药物缓释性能的研究54-60
• 4.1 引言54
• 4.2 实验材料与仪器54-55
• 4.2.1 实验材料54
• 4.2.2 实验仪器54-55
• 4.2.3 主要实验试剂配制方法55
• 4.3 实验方法55-56
• 4.3.1 Dox浓度标准曲线的标定55
• 4.3.2 中空HAp/Dox的负载55
• 4.3.3 中空HAp/Dox体外缓释性能的研究55-56
• 4.4 实验结果与讨论56-59
• 4.4.1 中空HAp/Dox负载量、包封率的测定56-57
• 4.4.2 中空HAp/Dox体外缓释性能的研究57-59
• 4.5 本章小结59-60
• 第五章 中空羟基磷灰石/阿霉素抑癌效果研究60-71
• 5.1 引言60
• 5.2 实验材料与仪器60-61
• 5.2.1 实验材料60-61
• 5.2.2 细胞株61
• 5.2.3 实验仪器61
• 5.2.4 主要实验试剂配制方法61
• 5.3 实验方法61-65
• 5.3.1 细胞实验技术61-64
• 5.3.2 中空HAp生物相容性研究64
• 5.3.3 中空HAp/Dox对人肝癌细胞及人肝正常细胞的杀伤作用64
• 5.3.4 Hoechest 33258染色观察癌细胞凋亡64-65
• 5.3.5 细胞膜DiO荧光标记及Dox定位65
• 5.3.6 统计分析65
• 5.4 实验结果与讨论65-70
• 5.4.1 中空HAp生物相容性结果65-66
• 5.4.2 中空HAp/Dox对人肝癌细胞及人肝正常细胞的杀伤结果66-68
• 5.4.3 Hoechest 33258染色观察肝癌细胞凋亡结果68-69
• 5.4.4 细胞膜DiO荧光标记及Dox定位结果69-70
• 5.5 本章小结70-71
• 第六章 结论71-73
• 参考文献73-80
• 硕士期间研究成果80-82
• 致谢82-83
• 个人简历83

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