利用基于环糊精和二茂铁的超分子主客体识别构建刺激响应性纳米载体的研究
发布时间：2021-08-29 12:10
近些年来,基于两亲性嵌段聚合物自组装形成的聚合物纳米粒子由于能够增强疏水抗癌药物分子的水溶性及通过亲水的壳层延长药物在体内的循环时间,因此作为药物递送系统展现出极大的潜力。相对于传统两亲性嵌段聚合物的复杂合成过程,利用基于主客体分子间的超分子识别构建的超分子两亲性嵌段聚合物则能极大降低制备难度。然而,无论是对于传统或超分子两亲性嵌段聚合物而言,由于在体内循环中会被大量体液稀释从而导致聚合物纳米粒子解组装变得不稳定而提前释放药物,进而导致对非靶向的正常组织和器官的毒副作用及显著降低靶向癌症部位的治疗药物浓度。目前,利用交联的纳米粒子及具有高级拓扑结构聚合物形成的单分子自组装体已成为增强聚合物纳米粒子稳定性的两种主要策略。在众多高级拓扑结构的聚合物中环状及星状结构聚合物较为重要,其中环状聚合物更是由于缺少聚合物链的末端而引起的独特性质吸引广泛关注。然而,目前对于环状聚合物制备的两种主要策略扩环聚合及闭环反应都有其相应的内在限制。因此非常有必要发展高效便捷的环状聚合物合成策略去简化合成难度。另外,对于交联而言通常需要引入额外复杂的化学设计及合成过程。为解决以上问题,我们利用基于环糊精和二茂铁...
【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：75 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
基于mPEG-β-CD/Fc-CPT超分子药载的结构示意图
性纳米载体的研究8然而，虽然该类聚合物的疏水性可以很好地用来包埋药物小分子，但是同时较差的水溶性也会阻止其作为药载在生物医学方面的应用，因为较差的水溶性带来的问题就是聚合物直接在血液中沉淀，结果就是药载不仅起不到治疗作用反而会发生血管堵塞的情况，对身体健康造成进一步损害。而亲水性聚合物PEG作为一种美国FDA批准可广泛应用于生物医用领域的材料，其生物相容性及其他作为生物医用材料的优越性已得到广泛认可和报道[62]。因此，基于聚酯及PEG的两亲性嵌段聚合物成为解决上述问题的一个很好选择。图1-5基于小分子季戊四醇制备星状聚合物的结构示意图基于此，Schubert课题组依据先核后臂法报道了制备星状聚合物的研究[63]，图1-5所示，基于多羟基小分子引发剂季戊四醇和双季戊四醇开环己内酯，同时对形成的星状聚己内酯进一步修饰聚乙二醇作为亲水段进行保护以及防止聚合物在水溶液中发生团聚及沉淀。根据报道首先是将开环聚合后的聚己内酯末端羟基用2-溴异丁酰溴进行完全酰溴化得到多个溴引发位点，然后再利用原子转移自由基聚合（ATRP）聚合侧链为PEG的单体形成两亲性聚合物，星状两亲性的聚合物自组装后可以很好作为药载，因为其不仅具有很好地稳定性还能实现长循环。通过对该药物载体载药行为的进一步研究发现其载药量与亲水段聚乙二醇的分子量变化无关，而与疏水段聚己内酯分子量有关。虽然基于两亲性星状聚合物具有很好的稳定性，但是当药物载体到达病灶部位，依然稳定存在的药载将不会完成药物小分子的释放工作，药物较少的释放会极大影响其最终治疗效果。于是，将刺激响应性引入聚合物药物载体成为实现在病灶部位快速去稳定化的一个有效方法。同时由于肿瘤微环境与正常组织存在较
72-78]，然而这两种方法都有其内在特有的优点及限制，所以经常会根据条件选择适宜的方法。扩环聚合是将环状单体通过聚合反应插入环状小分子链从而制备环状聚合物，这种方法往往需要特定的单体结构和独特的催化剂；闭环反应则是线形聚合物通过末端官能团反应，首尾相连从而制备环状聚合物，这样往往需要复杂的化学设计和繁琐的合成过程及进一步的纯化需求，因此尝试新的环状聚合物合成方法及扩展其相应的应用研究成为人们关注的热点。扩环聚合由于是指将环状单体连续插入环状小分子引发剂中从而制备环状聚合物的一种方法（图1-8），因此也被称作环扩张易位聚合(ringexpansionmetathesispolymerization，REMP)。于2002年由Grubbs课题组进行了首次报道，目前已发展成为一种非常重要制备环状聚合物的策略[73]。扩环聚合由于整个反应中都可以保证环的稳定性，因此其与闭环反应条件相比，浓度不再是限制因素，即使在高浓度或本体下都能很好的制备环状聚合物。通过对反应条件的反复优化，可规模化大量制备不同分子量的环状聚合物。同时，采用该策略制备的环状聚合物由于合成机理的原因，相对于闭环法环的纯度更高，往往只需将催化剂和单体进行纯化后就可制备高纯度环状聚合物。虽然扩环聚合具有很大的优点，但是其缺点也往往成为限制其发展的重要因素。在扩环聚合中环状聚合物通常分子量可控性较差，分子量分布较宽，而且往往需要合成有关于钌的复杂催化剂，合成难度较高，再加上单体结构的限制也影响其发展，特别是进一步的应用。图1-8基于扩环聚合环状聚合物的制备结构示意图
本文编号：3370631
【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：75 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
基于mPEG-β-CD/Fc-CPT超分子药载的结构示意图
性纳米载体的研究8然而，虽然该类聚合物的疏水性可以很好地用来包埋药物小分子，但是同时较差的水溶性也会阻止其作为药载在生物医学方面的应用，因为较差的水溶性带来的问题就是聚合物直接在血液中沉淀，结果就是药载不仅起不到治疗作用反而会发生血管堵塞的情况，对身体健康造成进一步损害。而亲水性聚合物PEG作为一种美国FDA批准可广泛应用于生物医用领域的材料，其生物相容性及其他作为生物医用材料的优越性已得到广泛认可和报道[62]。因此，基于聚酯及PEG的两亲性嵌段聚合物成为解决上述问题的一个很好选择。图1-5基于小分子季戊四醇制备星状聚合物的结构示意图基于此，Schubert课题组依据先核后臂法报道了制备星状聚合物的研究[63]，图1-5所示，基于多羟基小分子引发剂季戊四醇和双季戊四醇开环己内酯，同时对形成的星状聚己内酯进一步修饰聚乙二醇作为亲水段进行保护以及防止聚合物在水溶液中发生团聚及沉淀。根据报道首先是将开环聚合后的聚己内酯末端羟基用2-溴异丁酰溴进行完全酰溴化得到多个溴引发位点，然后再利用原子转移自由基聚合（ATRP）聚合侧链为PEG的单体形成两亲性聚合物，星状两亲性的聚合物自组装后可以很好作为药载，因为其不仅具有很好地稳定性还能实现长循环。通过对该药物载体载药行为的进一步研究发现其载药量与亲水段聚乙二醇的分子量变化无关，而与疏水段聚己内酯分子量有关。虽然基于两亲性星状聚合物具有很好的稳定性，但是当药物载体到达病灶部位，依然稳定存在的药载将不会完成药物小分子的释放工作，药物较少的释放会极大影响其最终治疗效果。于是，将刺激响应性引入聚合物药物载体成为实现在病灶部位快速去稳定化的一个有效方法。同时由于肿瘤微环境与正常组织存在较
72-78]，然而这两种方法都有其内在特有的优点及限制，所以经常会根据条件选择适宜的方法。扩环聚合是将环状单体通过聚合反应插入环状小分子链从而制备环状聚合物，这种方法往往需要特定的单体结构和独特的催化剂；闭环反应则是线形聚合物通过末端官能团反应，首尾相连从而制备环状聚合物，这样往往需要复杂的化学设计和繁琐的合成过程及进一步的纯化需求，因此尝试新的环状聚合物合成方法及扩展其相应的应用研究成为人们关注的热点。扩环聚合由于是指将环状单体连续插入环状小分子引发剂中从而制备环状聚合物的一种方法（图1-8），因此也被称作环扩张易位聚合(ringexpansionmetathesispolymerization，REMP)。于2002年由Grubbs课题组进行了首次报道，目前已发展成为一种非常重要制备环状聚合物的策略[73]。扩环聚合由于整个反应中都可以保证环的稳定性，因此其与闭环反应条件相比，浓度不再是限制因素，即使在高浓度或本体下都能很好的制备环状聚合物。通过对反应条件的反复优化，可规模化大量制备不同分子量的环状聚合物。同时，采用该策略制备的环状聚合物由于合成机理的原因，相对于闭环法环的纯度更高，往往只需将催化剂和单体进行纯化后就可制备高纯度环状聚合物。虽然扩环聚合具有很大的优点，但是其缺点也往往成为限制其发展的重要因素。在扩环聚合中环状聚合物通常分子量可控性较差，分子量分布较宽，而且往往需要合成有关于钌的复杂催化剂，合成难度较高，再加上单体结构的限制也影响其发展，特别是进一步的应用。图1-8基于扩环聚合环状聚合物的制备结构示意图
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