刺激响应性抗肿瘤纳米药物控释系统的设计合成及性能研究
发布时间：2021-10-31 12:40
纳米药物输送系统是癌症化疗最具前瞻性的平台之一,具有独特的物理化学和生物学性质,如通过增强渗透与保留效应提高药物在实体瘤中的积聚、减少毒副作用等。聚合物载体由于其生物可降解、良好的生物相容性等优点被广泛研究,但是传统的聚合物载体很难实现药物在血液循环中稳定输送、靶向肿瘤位置、药物可控释放等关键目标。为了达到这些要求,许多智能药物载体被构建用于抗癌药物的投递,它们对肿瘤组织微环境（pH、酶、氧化还原等）或外界环境（光等）刺激非常敏感,这些刺激能控制被封装药物的释放。基于此,本论文主要研究酶、氧化还原和近红外光三种刺激因素,通过设计聚合物载体的分子结构,合成了三种新型的刺激响应性药物控释系统,并研究了它们对阿霉素和喜树碱的控释行为。具体内容如下:（1）利用单体和对基质金属蛋白酶（MMP-2）敏感的交联剂,通过原位自由基聚合反应,制备了MMP-2响应性的阿霉素纳米胶囊。其直径约为200 nm,结构呈球形。在MMP-2的作用下,纳米胶囊的聚合物囊壁被逐渐降解,从而提高了阿霉素的释放速率和释放总量。另外,阿霉素纳米胶囊通过内吞作用进入细胞后能顺利从溶酶体中逃逸,然后有效杀死癌细胞。（2）利用单体...
【文章来源】：北京化工大学北京市 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：91 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１－１盐酸阿霉素的结构式??Ｆｉｇ．?１－１?Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ?ｆｏｒｍｕｌａ?ｏｆ?ＤＯＸ?－ＨＣ１??
Ｆｉｇ．?１－３?Ｄｉａｇｒａｍｍａｔｉｃ?ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｌｉｐｏｓｏｍｅ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ??月旨质体（ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）属于最简单、使用时间最长的纳米囊体［４２，４３］。它们由单层或??多层的天然或合成的脂类膜集合而成（如图１－３所示）［４Ｇ］，具体可分为小单膜囊泡（直??径为２５－５０?ｎｍ的单脂质层）、大单膜囊泡和多层脂囊，脂质体结构的整体尺寸约为??１００－１５０?ｎｍｔ３８］。脂质体有很多优点，如：提高药物投递效率；保护活性药物，使其免??受环境因素的影响，避免被封装药物的早期降解；表面修饰容易，提高产品性能；有??效减少系统毒性；等等［４４１。另外，与游离药物相比，脂质体能明显改变药物的药代动??力学性质，更好地溶解药物使其具备良好的体内生物分布［４５４７］。例如，负载阿霉素的??聚乙二醇（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ，ＰＥＧ）脂质体相较于游离的阿霉素而言，使阿霉素在??血浆中的体积分布从１０００?Ｌ／ｍ２降到了?２．８?Ｌ／ｍ２［４８１。??１．２．１．２树状大分子??树状大分子（ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ）是指从核心分子出发，不断向外频繁支化，从而得到??的多臂大分子
纳米粒（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ?ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ＰＮＰｓ）是由可生物降解聚合物组成的尺寸１０－１０００?ｎｍ??的固体胶体粒子［５６，５７〗。根据ＰＮＰｓ的结构，具体可分为纳米微球（骨架型）和纳米胶??囊（ｎａｎｏｃａｐｓｕｌｅｓ，ＮＣｓ，油藏型，如图１－５所示［４Ｇ］）?［５８］。ＰＮＰｓ的制备方法大致可分??为两类，即预成型聚合物分散系和直接聚合单体。预成型聚合物分散系的制备方法包??括溶剂蒸发、盐析、纳米沉淀、透析和超临界流体技术，直接聚合单体的制备方法包??括乳化聚合、细乳液聚合、微乳液聚合、界面聚合和可控的自由基聚合［５９］。??最常用的合成聚合物包括聚乳酸（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃａｃｉｄ，ＰＬＡ）、聚乙醇酸（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｃ??ａｃｉｄ，ＰＧＡ）、聚（丙交酷－Ｃｏ－乙醇酸交醋）共聚物（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃ?ａｃｉｄ），ＰＬＧＡ）??聚己内醋（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ，ＰＣＬ）、ＰＥＧ、聚天冬氨酸（ｐｏｌｙａｓｐａｒｔｉｃａｃｉｄ，ＰＡＡ）等??［４Ｑ］。ＰＮＰｓ能提高药物的储存和在体内的稳定性，提高药物有效载荷，使颗粒大小分??布更均匀，物理化学属性更可控，有效延长药物循环时间等［６Ｇ］。ＫｈｕｒｏｏｌＭ等人采用??复乳法制备了负载两种药物的ＰＬＧＡＮＰｓ
【参考文献】：
期刊论文
[1]肿瘤内科治疗的现状与发展[J]. 王德元. 中西医结合心血管病电子杂志. 2017(31)
[2]喜树碱及其衍生物药理活性与合成研究进展[J]. 罗兴训,李鹏,陈琴华. 中医药导报. 2017(07)
[3]肿瘤靶向性喜树碱大分子前药的制备及体外抗结直肠癌的实验研究[J]. 潘刚,殷佩浩,刘涛,邱艳艳,范跃祖. 中国临床药理学杂志. 2016(22)
[4]阿霉素毒副作用机制及其防治研究进展[J]. 时长淮. 实用临床医药杂志. 2013(03)
[5]抗癌药物喜树碱类衍生物的研究进展[J]. 代鲁平,宋春霞,邵先祥,张耀. 中国药学杂志. 2010(23)
[6]缓控释系统药物释放的数学模型研究进展[J]. 陈力,刘砚韬,黄亮,张伶俐. 中国药业. 2008(11)
[7]阿霉素高聚物胶束的制备及其体外抗肿瘤活性研究[J]. 许向阳,周建平,李玲,施丹霞,卢是玥,杨洁,霍美蓉. 中国药学杂志. 2008(07)
[8]关于抗肿瘤药物分类的共识建议[J]. 孙燕. 循证医学. 2004(03)
[9]谷胱甘肽的耗竭与肿瘤细胞凋亡[J]. 王静丽,赵临襄,景永奎. 中国药物化学杂志. 2003(06)
博士论文
[1]纳米材料在乳腺癌诊断和治疗中的应用[D]. 丁洁.南京大学 2017
[2]酶响应/激光响应性介孔硅纳米药物控制释放系统的构建及生物学评价[D]. 刘云.重庆大学 2015
[3]刺激响应性纳米药物控释系统的制备及应用研究[D]. 袁丽.复旦大学 2013
[4]复合功能型酸敏纳米药物运载体系的制备及性质研究[D]. 李飞.第四军医大学 2012
硕士论文
[1]喜树碱对小鼠皮层神经元神经毒性的机制研究[D]. 万亮琴.北京中医药大学 2015
[2]阿霉素复合脂质纳米圆盘的制备与性质研究[D]. 郭艳余.哈尔滨工业大学 2014
[3]新型阿霉素前药PEG-DOX的合成、表征及体内外研究[D]. 苟鹏飞.浙江大学 2012
[4]羟基喜树碱混合胶束给药系统的制备及评价[D]. 葛建君.山东大学 2011
[5]盐酸阿霉素纳米脂质体的制备及体外抗肿瘤研究[D]. 危丽雯.中南大学 2011
[6]柔红霉素生物合成基因dnrV、dnrX的研究[D]. 宫倩.上海医药工业研究院 2006
本文编号：3468153
【文章来源】：北京化工大学北京市 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：91 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１－１盐酸阿霉素的结构式??Ｆｉｇ．?１－１?Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ?ｆｏｒｍｕｌａ?ｏｆ?ＤＯＸ?－ＨＣ１??
Ｆｉｇ．?１－３?Ｄｉａｇｒａｍｍａｔｉｃ?ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｌｉｐｏｓｏｍｅ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ??月旨质体（ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）属于最简单、使用时间最长的纳米囊体［４２，４３］。它们由单层或??多层的天然或合成的脂类膜集合而成（如图１－３所示）［４Ｇ］，具体可分为小单膜囊泡（直??径为２５－５０?ｎｍ的单脂质层）、大单膜囊泡和多层脂囊，脂质体结构的整体尺寸约为??１００－１５０?ｎｍｔ３８］。脂质体有很多优点，如：提高药物投递效率；保护活性药物，使其免??受环境因素的影响，避免被封装药物的早期降解；表面修饰容易，提高产品性能；有??效减少系统毒性；等等［４４１。另外，与游离药物相比，脂质体能明显改变药物的药代动??力学性质，更好地溶解药物使其具备良好的体内生物分布［４５４７］。例如，负载阿霉素的??聚乙二醇（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ，ＰＥＧ）脂质体相较于游离的阿霉素而言，使阿霉素在??血浆中的体积分布从１０００?Ｌ／ｍ２降到了?２．８?Ｌ／ｍ２［４８１。??１．２．１．２树状大分子??树状大分子（ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ）是指从核心分子出发，不断向外频繁支化，从而得到??的多臂大分子
纳米粒（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ?ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ＰＮＰｓ）是由可生物降解聚合物组成的尺寸１０－１０００?ｎｍ??的固体胶体粒子［５６，５７〗。根据ＰＮＰｓ的结构，具体可分为纳米微球（骨架型）和纳米胶??囊（ｎａｎｏｃａｐｓｕｌｅｓ，ＮＣｓ，油藏型，如图１－５所示［４Ｇ］）?［５８］。ＰＮＰｓ的制备方法大致可分??为两类，即预成型聚合物分散系和直接聚合单体。预成型聚合物分散系的制备方法包??括溶剂蒸发、盐析、纳米沉淀、透析和超临界流体技术，直接聚合单体的制备方法包??括乳化聚合、细乳液聚合、微乳液聚合、界面聚合和可控的自由基聚合［５９］。??最常用的合成聚合物包括聚乳酸（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃａｃｉｄ，ＰＬＡ）、聚乙醇酸（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｃ??ａｃｉｄ，ＰＧＡ）、聚（丙交酷－Ｃｏ－乙醇酸交醋）共聚物（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃ?ａｃｉｄ），ＰＬＧＡ）??聚己内醋（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ，ＰＣＬ）、ＰＥＧ、聚天冬氨酸（ｐｏｌｙａｓｐａｒｔｉｃａｃｉｄ，ＰＡＡ）等??［４Ｑ］。ＰＮＰｓ能提高药物的储存和在体内的稳定性，提高药物有效载荷，使颗粒大小分??布更均匀，物理化学属性更可控，有效延长药物循环时间等［６Ｇ］。ＫｈｕｒｏｏｌＭ等人采用??复乳法制备了负载两种药物的ＰＬＧＡＮＰｓ
【参考文献】：
期刊论文
[1]肿瘤内科治疗的现状与发展[J]. 王德元. 中西医结合心血管病电子杂志. 2017(31)
[2]喜树碱及其衍生物药理活性与合成研究进展[J]. 罗兴训,李鹏,陈琴华. 中医药导报. 2017(07)
[3]肿瘤靶向性喜树碱大分子前药的制备及体外抗结直肠癌的实验研究[J]. 潘刚,殷佩浩,刘涛,邱艳艳,范跃祖. 中国临床药理学杂志. 2016(22)
[4]阿霉素毒副作用机制及其防治研究进展[J]. 时长淮. 实用临床医药杂志. 2013(03)
[5]抗癌药物喜树碱类衍生物的研究进展[J]. 代鲁平,宋春霞,邵先祥,张耀. 中国药学杂志. 2010(23)
[6]缓控释系统药物释放的数学模型研究进展[J]. 陈力,刘砚韬,黄亮,张伶俐. 中国药业. 2008(11)
[7]阿霉素高聚物胶束的制备及其体外抗肿瘤活性研究[J]. 许向阳,周建平,李玲,施丹霞,卢是玥,杨洁,霍美蓉. 中国药学杂志. 2008(07)
[8]关于抗肿瘤药物分类的共识建议[J]. 孙燕. 循证医学. 2004(03)
[9]谷胱甘肽的耗竭与肿瘤细胞凋亡[J]. 王静丽,赵临襄,景永奎. 中国药物化学杂志. 2003(06)
博士论文
[1]纳米材料在乳腺癌诊断和治疗中的应用[D]. 丁洁.南京大学 2017
[2]酶响应/激光响应性介孔硅纳米药物控制释放系统的构建及生物学评价[D]. 刘云.重庆大学 2015
[3]刺激响应性纳米药物控释系统的制备及应用研究[D]. 袁丽.复旦大学 2013
[4]复合功能型酸敏纳米药物运载体系的制备及性质研究[D]. 李飞.第四军医大学 2012
硕士论文
[1]喜树碱对小鼠皮层神经元神经毒性的机制研究[D]. 万亮琴.北京中医药大学 2015
[2]阿霉素复合脂质纳米圆盘的制备与性质研究[D]. 郭艳余.哈尔滨工业大学 2014
[3]新型阿霉素前药PEG-DOX的合成、表征及体内外研究[D]. 苟鹏飞.浙江大学 2012
[4]羟基喜树碱混合胶束给药系统的制备及评价[D]. 葛建君.山东大学 2011
[5]盐酸阿霉素纳米脂质体的制备及体外抗肿瘤研究[D]. 危丽雯.中南大学 2011
[6]柔红霉素生物合成基因dnrV、dnrX的研究[D]. 宫倩.上海医药工业研究院 2006
本文编号：3468153
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