多功能双药递送系统的构建及其在肝细胞癌诊疗中的应用研究
发布时间：2021-11-14 13:36
随着纳米技术的发展,纳米医学已经广泛用于癌症治疗。多功能纳米粒子作为双药递送系统能够显著降低化疗药物的毒性,减少药物使用剂量,有效克服癌细胞耐药,同时实现多种治疗方式相结合的协同治疗。多模式的成像（例如计算机断层扫描（CT）、核磁共振（MR）和上转换荧光（UCL））可以准确判断肿瘤的位置和信息,为治疗提供有效的信息,协同的诊疗有助于制定个性化的治疗方案。本文构建了几种多功能的双药递送系统,探究了多功能双药递送系统在药物装载、可控释放、光热消融癌细胞、多模式成像及抑制肿瘤转移等方面的应用。具体研究内容和获得的结果如下:（1）我们通过一种新颖的方法成功制备了太极形油酸修饰的上转换纳米粒子@中空多孔二氧化硅（OA-UCNPs@HPS）纳米粒子,疏水部分由小上转换纳米粒子堆积而成,亲水的二氧化硅壳层使纳米粒子具有良好的水分散性。制备的太极形OA-UCNPs@HPS纳米粒子实现了亲/疏水药物的独立储存,避免了药物在装载和释放过程中的相互作用。我们选用亲水的阿霉素（DOX）和疏水的十羟基喜树碱（HCPT）作为药物模型,研究该药物递送系统对肿瘤的抑制效果。通过体内外实验证明,该药物递送系统在人源性肿...
【文章来源】：东北师范大学吉林省 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：145 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
用于联合给药的纳米药物传递系统的示意图：（a）脂质体；（b）聚合物胶束；（c）聚合物-药物分子共轭物；（d）树枝状大分子；（e）水包油纳米乳剂；（f）介孔氧化硅纳米粒子；（g）氧化铁纳米[54]
泻艽蟮挠τ们熬埃??侍迨且恢智蜃唇峁梗?梢桓龌蚨喔?同心脂质双分子层围绕一个独立的亲水空间构成。和其他的药物递送系统相比，脂质体存在一些明显的优势比如良好的生物兼容性，自组装的能力，同时装载亲/疏水的药物和提高疏水药物的水溶性，能封装大分子药物和保护封装的药物不被外界影响，能够降低被封装药物的毒性，同时还具有位点靶向性和增强的组织穿透能力[57-60]。因为脂质体通过磷脂双分子层[61,62]能够传递多种生物活性化合物和大分子（例如:DNA、多肽、蛋白质和显影剂），它们被看作用途最广的一类纳米载体（图1-2A）。他们不仅有诸多的优点，还能通过负载多种药物优化药理作用[63,64]。为了克服脂质体可被血液循环中网状内皮系统的吞噬细胞迅速清除的这一障碍，脂质体的表面可以用生物兼容性好的聚乙二醇（PEG）进行修饰，修饰后的脂质体能阻止了它们被网状内皮系统快速清除[65,66]。脂质体尺寸的大小是影响脂质体在体内半衰期的重要参数，双分子层的数量和大小均影响脂质体的载药量。脂质体的尺寸小到25nm，大到2.5μm（图1-2B）。基于脂质体的药物传递系统用于癌症治疗的目标是提高药物疗效，降低毒性，增强靶向性。为了实现这一目标，人们广泛开发了不同的纳米平台，包括脂质体的修饰（脂质成分、电荷、表面涂层和配体的变化）和基于脂质体的化学治疗。基于脂质体的药物传递系统极大地利于癌症治疗并克服了治疗过程中面临的挑战[67-70]。图1-2脂质体的结构、大小和分类。（A）负载药物的脂质体的结构。脂质体可以通过表面修饰PEG实现被动靶向、利用靶向配体如抗体、多肽、蛋白质、糖类和各种其他小分子促进受体介导的内吞作用。化疗药物或诊断剂可封装在亲水腔内、与脂质双分子层结合或与脂质体表面结合。（B）常用脂质体的
能提药物联合的治疗效果。在降低全身毒性之外，脂质体共传递多种化疗药物可以克服癌细胞的耐药性，清除侵袭性癌细胞及其血管生成通路[71-73]。纳米脂质体在癌症治疗中起着关键作用。脂质体作为药物运输载体能够实现同步的药代动力学和均匀的生物组织分布，并使两种化疗药物在时间和空间上具有协同传递[74]。沙利霉素（SAL）作为一种聚醚类抗生素已经表现出对肝癌细胞的抑制作用，但由于药物自身的疏水性限制它的临床应用。Wang等人设计了交联的多室脂质体（cMLV）用于联合运输SAL和DOX以达到消除肿瘤干细胞和乳腺癌细胞（图1-3）。两种药物在脂质体中能够稳定地释放证明了载体的稳定性[75]。此外，SAL和DOX共同负载的cMLV的抗乳腺癌细胞是最有效的，明显优于单一的治疗方式。通过体外的乳腺癌干细胞标记物实验验证了SAL和DOX共同负载的cMLV对肿瘤干细胞的有效靶向性。不管是体外还是体内数据都显示SAL和DOX共同负载的cMLV对乳腺癌细胞的抑制效果是最佳的。研究表明，cMLVs是一种很有潜力的药物传递系统用于联合的癌症治疗，允许共同交付化疗剂和癌干细胞抑制剂以达到抑制肿瘤细胞增殖。图1-3脂质体共同传递抗癌药物和癌干细胞抑制剂，用于消除乳腺癌细胞和癌干细胞。SAL和DOX共同负载的cMLV对乳腺癌的抑制作用优于单一药物治疗和DOX负载的cMLV与SAL负载的cMLV的混合治疗方式[75]。可通过柠檬酸缓冲液或硫酸铵获得不同的质子梯度用于制备基于脂质体的药物递送系统[76,77]。另外，质子梯度可以通过离子载体获得，如A23187和Nigericin（电中性
【参考文献】：
期刊论文
[1]Nanoparticles for targeted delivery of therapeutics and small interfering RNAs in hepatocellular carcinoma[J]. Jaleh Varshosaz,Maryam Farzan. World Journal of Gastroenterology. 2015(42)
[2]Cancer metastases: challenges and opportunities[J]. Xiangming Guan. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2015(05)
[3]Current management of hepatocellular carcinoma[J]. Parissa Tabrizian,Sasan Roayaie,Myron E Schwartz. World Journal of Gastroenterology. 2014(30)
本文编号：3494732
【文章来源】：东北师范大学吉林省 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：145 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
用于联合给药的纳米药物传递系统的示意图：（a）脂质体；（b）聚合物胶束；（c）聚合物-药物分子共轭物；（d）树枝状大分子；（e）水包油纳米乳剂；（f）介孔氧化硅纳米粒子；（g）氧化铁纳米[54]
泻艽蟮挠τ们熬埃??侍迨且恢智蜃唇峁梗?梢桓龌蚨喔?同心脂质双分子层围绕一个独立的亲水空间构成。和其他的药物递送系统相比，脂质体存在一些明显的优势比如良好的生物兼容性，自组装的能力，同时装载亲/疏水的药物和提高疏水药物的水溶性，能封装大分子药物和保护封装的药物不被外界影响，能够降低被封装药物的毒性，同时还具有位点靶向性和增强的组织穿透能力[57-60]。因为脂质体通过磷脂双分子层[61,62]能够传递多种生物活性化合物和大分子（例如:DNA、多肽、蛋白质和显影剂），它们被看作用途最广的一类纳米载体（图1-2A）。他们不仅有诸多的优点，还能通过负载多种药物优化药理作用[63,64]。为了克服脂质体可被血液循环中网状内皮系统的吞噬细胞迅速清除的这一障碍，脂质体的表面可以用生物兼容性好的聚乙二醇（PEG）进行修饰，修饰后的脂质体能阻止了它们被网状内皮系统快速清除[65,66]。脂质体尺寸的大小是影响脂质体在体内半衰期的重要参数，双分子层的数量和大小均影响脂质体的载药量。脂质体的尺寸小到25nm，大到2.5μm（图1-2B）。基于脂质体的药物传递系统用于癌症治疗的目标是提高药物疗效，降低毒性，增强靶向性。为了实现这一目标，人们广泛开发了不同的纳米平台，包括脂质体的修饰（脂质成分、电荷、表面涂层和配体的变化）和基于脂质体的化学治疗。基于脂质体的药物传递系统极大地利于癌症治疗并克服了治疗过程中面临的挑战[67-70]。图1-2脂质体的结构、大小和分类。（A）负载药物的脂质体的结构。脂质体可以通过表面修饰PEG实现被动靶向、利用靶向配体如抗体、多肽、蛋白质、糖类和各种其他小分子促进受体介导的内吞作用。化疗药物或诊断剂可封装在亲水腔内、与脂质双分子层结合或与脂质体表面结合。（B）常用脂质体的
能提药物联合的治疗效果。在降低全身毒性之外，脂质体共传递多种化疗药物可以克服癌细胞的耐药性，清除侵袭性癌细胞及其血管生成通路[71-73]。纳米脂质体在癌症治疗中起着关键作用。脂质体作为药物运输载体能够实现同步的药代动力学和均匀的生物组织分布，并使两种化疗药物在时间和空间上具有协同传递[74]。沙利霉素（SAL）作为一种聚醚类抗生素已经表现出对肝癌细胞的抑制作用，但由于药物自身的疏水性限制它的临床应用。Wang等人设计了交联的多室脂质体（cMLV）用于联合运输SAL和DOX以达到消除肿瘤干细胞和乳腺癌细胞（图1-3）。两种药物在脂质体中能够稳定地释放证明了载体的稳定性[75]。此外，SAL和DOX共同负载的cMLV的抗乳腺癌细胞是最有效的，明显优于单一的治疗方式。通过体外的乳腺癌干细胞标记物实验验证了SAL和DOX共同负载的cMLV对肿瘤干细胞的有效靶向性。不管是体外还是体内数据都显示SAL和DOX共同负载的cMLV对乳腺癌细胞的抑制效果是最佳的。研究表明，cMLVs是一种很有潜力的药物传递系统用于联合的癌症治疗，允许共同交付化疗剂和癌干细胞抑制剂以达到抑制肿瘤细胞增殖。图1-3脂质体共同传递抗癌药物和癌干细胞抑制剂，用于消除乳腺癌细胞和癌干细胞。SAL和DOX共同负载的cMLV对乳腺癌的抑制作用优于单一药物治疗和DOX负载的cMLV与SAL负载的cMLV的混合治疗方式[75]。可通过柠檬酸缓冲液或硫酸铵获得不同的质子梯度用于制备基于脂质体的药物递送系统[76,77]。另外，质子梯度可以通过离子载体获得，如A23187和Nigericin（电中性
【参考文献】：
期刊论文
[1]Nanoparticles for targeted delivery of therapeutics and small interfering RNAs in hepatocellular carcinoma[J]. Jaleh Varshosaz,Maryam Farzan. World Journal of Gastroenterology. 2015(42)
[2]Cancer metastases: challenges and opportunities[J]. Xiangming Guan. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2015(05)
[3]Current management of hepatocellular carcinoma[J]. Parissa Tabrizian,Sasan Roayaie,Myron E Schwartz. World Journal of Gastroenterology. 2014(30)
本文编号：3494732
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