NIR/pH智能响应纳米粒用于类风湿关节炎热疗—化疗联合治疗的研究
发布时间：2021-11-20 06:35
成纤维样滑膜细胞（FLSs）作为类风湿关节炎（RA）的最终效应细胞,其活化后具有增生和入侵性,可以破坏软骨及骨组织,是导致关节功能障碍最直接的因素。目前RA的治疗主要集中于炎症因子抑制与免疫抑制,针对FLSs增生的治疗相对较少,而且相关治疗药物毒副作用较大。为了提高治疗效率,我们拟通过炎症因子抑制剂英夫利昔单抗（INF）及化疗药物甲氨蝶呤（MTX）协同作用,彻底抑制FLSs增生。为进一步降低药物全身性毒性,我们构建以Fe3O4纳米粒为基础的药物载体,利用其光热效应实现药物的定位释放,而光热治疗同时将与化疗产生协同抗RA效果。在靶向纳米载体设计中,面临“尺寸效应”、“PEG困境”等问题,我们首先通过实验优化了靶向RA组织的最佳Fe3O4纳米粒尺寸,并考察RA光热治疗（PTT）的可行性。在此基础上,负载INF、MTX,构建MTX-Fe3O4-S-PEG-INF纳米载体,该载体在NIR激光下实现HS-PEG-INF的胞外智能脱落,有助于纳米粒的细胞摄取。同时,F...
【文章来源】：江苏大学江苏省
【文章页数】：83 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
RA病理过程及作为纳米药物递送的靶区Fig.1.1PathogenesisofRAandasthetargetregionofnanomedicne
NIR/pH 智能响应纳米粒用于类风湿关节炎热疗-化疗联合治疗的研究RA 中的 FLSs 不仅数量增加，而且细胞的行为永久性变化，通过增强分泌降解软骨和骨组织的基质金属蛋白酶（MMP）和组织蛋白酶来损伤关节。另外，FLSs 以及 T 细胞分泌破骨细胞分化因子（RANKL），并促进破骨细胞分化和活化，导致骨糜烂。此外，免疫原 DKK-1 的产生通过抑制促进合成代谢的成骨细胞活性的信号传导途径，来防止骨侵蚀的修复[16]（图 1.2b）。这些细胞的持久表型通过 RA-FLSs 在关节炎小鼠模型中自发侵入人软骨来证明。这种行为不仅在多次体外传代后持续存在，而且最近的研究结果表明 FLSs 迁移到对侧无细胞软骨处，表明向受损软骨组织的向性倾向[17]。另外，RA-FLSs 通过维持发炎关节中白细胞亚群的募集、存活和保留因子的协调表达来驱动持续的炎症。在 RA 中，细胞凋亡被成纤维细胞衍生因子不适当地阻断。因此，RA 滑膜中的 FLSs 能够产生持续的浸润并产生 RA 中所见的细胞因子网络。
图 1.3 与 RA 发病相关的 TNF-α 作用Fig.1.3 TNF-α actions relevant to the pathogenesis of RA图 1.3 说明 RA 病灶中 TNF-α 的生物学作用，其主要由 RA 患者的炎性滑膜组织中的活化巨噬细胞产生。被认为在 RA 发病机理中重要的 TNF-α 的作用包括其诱导产生其他（同样）促炎性细胞因子（途径 1）的能力，以及其诱导产生和释放趋化因子将白细胞从血液吸引到炎症组织中（途径 2），该过程通过关键整联蛋白和粘附分子（VCAM-1）的上调而促进。此外，下层关节软骨和软骨下骨的破坏由蛋白水解酶和金属蛋白酶的诱导引发，其从引起底层软骨的破坏和破骨细胞再吸收活性的开始，进而引起破坏软骨下骨[19]（途径 3）。最后在 RA 急性响应阶段，TNF-α 激活内皮细胞，促进病理血管的生成（途径 4）。这些都是RA 疾病谱中公认的成分，并且临床实验解释了 TNF-α 阻断剂（英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗）在患者中的广泛作用[20]。此外，在多种其它慢性炎性疾病中特定治疗 TNF-α 现在也认为是有效的，包括青少年 RA，克罗恩病，牛皮癣，
本文编号：3506769
【文章来源】：江苏大学江苏省
【文章页数】：83 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
RA病理过程及作为纳米药物递送的靶区Fig.1.1PathogenesisofRAandasthetargetregionofnanomedicne
NIR/pH 智能响应纳米粒用于类风湿关节炎热疗-化疗联合治疗的研究RA 中的 FLSs 不仅数量增加，而且细胞的行为永久性变化，通过增强分泌降解软骨和骨组织的基质金属蛋白酶（MMP）和组织蛋白酶来损伤关节。另外，FLSs 以及 T 细胞分泌破骨细胞分化因子（RANKL），并促进破骨细胞分化和活化，导致骨糜烂。此外，免疫原 DKK-1 的产生通过抑制促进合成代谢的成骨细胞活性的信号传导途径，来防止骨侵蚀的修复[16]（图 1.2b）。这些细胞的持久表型通过 RA-FLSs 在关节炎小鼠模型中自发侵入人软骨来证明。这种行为不仅在多次体外传代后持续存在，而且最近的研究结果表明 FLSs 迁移到对侧无细胞软骨处，表明向受损软骨组织的向性倾向[17]。另外，RA-FLSs 通过维持发炎关节中白细胞亚群的募集、存活和保留因子的协调表达来驱动持续的炎症。在 RA 中，细胞凋亡被成纤维细胞衍生因子不适当地阻断。因此，RA 滑膜中的 FLSs 能够产生持续的浸润并产生 RA 中所见的细胞因子网络。
图 1.3 与 RA 发病相关的 TNF-α 作用Fig.1.3 TNF-α actions relevant to the pathogenesis of RA图 1.3 说明 RA 病灶中 TNF-α 的生物学作用，其主要由 RA 患者的炎性滑膜组织中的活化巨噬细胞产生。被认为在 RA 发病机理中重要的 TNF-α 的作用包括其诱导产生其他（同样）促炎性细胞因子（途径 1）的能力，以及其诱导产生和释放趋化因子将白细胞从血液吸引到炎症组织中（途径 2），该过程通过关键整联蛋白和粘附分子（VCAM-1）的上调而促进。此外，下层关节软骨和软骨下骨的破坏由蛋白水解酶和金属蛋白酶的诱导引发，其从引起底层软骨的破坏和破骨细胞再吸收活性的开始，进而引起破坏软骨下骨[19]（途径 3）。最后在 RA 急性响应阶段，TNF-α 激活内皮细胞，促进病理血管的生成（途径 4）。这些都是RA 疾病谱中公认的成分，并且临床实验解释了 TNF-α 阻断剂（英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗）在患者中的广泛作用[20]。此外，在多种其它慢性炎性疾病中特定治疗 TNF-α 现在也认为是有效的，包括青少年 RA，克罗恩病，牛皮癣，
本文编号：3506769
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