美西替康纳米脂质体的新药研究

发布时间：2022-11-03 22:27

　　纳米载药系统通过改善药物的药代动力学性质,可以提高药物的治疗效果,同时减少药物产生的毒副作用。脂质体是由脂质双分子层组成,内部为水相的闭合囊泡,既能包裹亲脂性药物,也能包裹亲水性药物,并能防止药物的降解。脂质体技术可以作为药物载体来控制药物的释放,提高药物靶向性,以减少药物毒性和副作用,提高药物疗效。目前,脂质体被认为是最有效的纳米载药系统之一,多个脂质体药物已被批准用于肿瘤及其它适应症的治疗。脂质体技术为小分子抗肿瘤药物的递送提供了一种新的方法,已经成为临床抗肿瘤治疗的重要途径。作为传统抗肿瘤药物,喜树碱及其衍生物具有良好的抗肿瘤活性,对胃癌、结直肠癌、卵巢癌、白血病及肝癌均有治疗作用。喜树碱最早是从喜树中分离得到的拓扑异构酶Ⅰ（Topo Ⅰ）抑制剂,伊立替康（CPT-11）是已上市喜树碱类药物的典型代表,从结构及作用机制而言,CPT-11为喜树碱衍生物SN-38（7-乙基-10-羟基-喜树碱）的前药。CPT-11在水中会水解生成SN-38,SN-38可以直接与Topo Ⅰ作用,抑制DNA的复制和转录,最终导致肿瘤细胞的凋亡。但是喜树碱及其衍生物仍然存在溶解度差,稳定性弱,选择性不强... 

【文章页数】：220 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
摘要
Abstract
第一章 绪论
    1.1 纳米药物及其研究进展
        1.1.1 现有纳米药物的种类
        1.1.2 脂质体
        1.1.3 脂质体的分类
        1.1.4 脂质体的制备方法
        1.1.5 脂质体药物的临床优势
        1.1.6 已上市脂质体药物介绍
    1.2 喜树碱药物及其研究进展
        1.2.1 喜树碱
        1.2.2 喜树碱类衍生物
        1.2.3 喜树碱衍生物的构效关系
        1.2.4 喜树碱类药物的研究进展
    1.3 论文研究的主要内容
    1.4 参考文献
第二章 喜树碱衍生物的设计、合成及活性研究
    2.1 前言
    2.2 新型喜树碱衍生物的设计
    2.3 .喜树碱衍生物的合成
        2.3.1 合成路线
        2.3.2 合成步骤
    2.4 药理活性研究
        2.4.1 化合物胶束乳状液的制备
        2.4.2 化合物抗细胞增殖活性测试
        2.4.3 化合物抗肿瘤活性研究
    2.5 本章小结
    2.6 参考文献
第三章 TQ-B3203 合成工艺及杂质研究
    3.1 前言
    3.2 TQ-B3203 合成工艺研究
        3.2.1 TQ-B3203 合成路线的确定
        3.2.2 合成工艺优化
        3.2.3 TQ-B3203 中试合成工艺
        3.2.4 结果与讨论
    3.3 TQ-B3203 杂质的研究
        3.3.1 杂质研究的意义
        3.3.2 色谱条件与样品信息
        3.3.3 杂质的高效液相色谱研究
        3.3.4 杂质的结构确定
        3.3.5 杂质来源分析
        3.3.6 结果与讨论
    3.4 本章小结
    3.5 参考文献
第四章 TQ-B3203 脂质体的处方研究
    4.1 前言
    4.2 试验方法及结果
        4.2.1 给药剂型及给药途径的确定
        4.2.2 TQ-B3203 溶解性考察
        4.2.3 TQ-B3203 普通注射剂毒性研究
        4.2.4 TQ-B3203 脂质体的处方研究
        4.2.5 TQ-B3203 脂质体的工艺研究
        4.2.6 研究确定的脂质体最终处方工艺
    4.3 脂质体体内药效初步研究
    4.4 本章小结
    4.5 参考文献
第五章 TQ-B3203 脂质体的药效学研究
    5.1 前言
    5.2 MXN-003 体外抗肿瘤增殖活性研究
        5.2.1 试剂和仪器
            5.2.1.1 主要试剂
            5.2.1.2 仪器
            5.2.1.3 受试物及阳性对照
            5.2.1.4 实验用人肿瘤细胞株
        5.2.2 实验内容
            5.2.2.1 细胞培养和接种
            5.2.2.2 给药
            5.2.2.3 药液配制
            5.2.2.4 磺酰罗丹明B法(SRB法)
            5.2.2.5 结果处理
        5.2.3 实验结果
        5.2.4 小结
    5.3 MXN-003 抗肿瘤作用机制研究
        5.3.1 试剂和仪器
            5.3.1.1 主要试剂
            5.3.1.2 仪器
            5.3.1.3 受试物、溶媒及阳性对照
            5.3.1.4 实验用人肿瘤细胞株
        5.3.2 实验内容
            5.3.2.1 人肿瘤细胞的接种
            5.3.2.2 给药
            5.3.2.3 药液配制
            5.3.2.4 样品处理和检测
            5.3.2.5 结果处理
        5.3.3 实验结果
            5.3.3.1 MXN-003 对结肠癌HCT-116 细胞周期的影响
            5.3.3.2 MXN-003 对结肠癌HCT-116 细胞凋亡的影响
            5.3.3.3 MXN-003对Topo I活性的影响
            5.3.3.4 MXN-003 诱导γ-H2AX水平的上调
        5.3.4 .小结
    5.4 MXN-003 对裸小鼠移植瘤的作用研究
        5.4.1 仪器与试剂
            5.4.1.1 仪器
            5.4.1.2 试剂
            5.4.1.3 受试物和对照品
            5.4.1.4 药液配制
            5.4.1.5 试验系统
        5.4.2 实验方法
            5.4.2.1 人结肠癌Colo205 裸小鼠肿瘤模型建立
            5.4.2.2 人结肠癌SW620 裸小鼠肿瘤模型建立
            5.4.2.3 人结肠癌HCT-116 裸小鼠肿瘤模型建立
            5.4.2.4 人前列腺癌PC3 裸小鼠移植瘤模型建立
            5.4.2.5 人肺癌NCI-H460 裸小鼠肿瘤模型建立
            5.4.2.6 动物分组及给药安排
            5.4.2.7 数据测定和统计
            5.4.2.8 数据处理
        5.4.3 实验结果
            5.4.3.1 MXN-003 对人结肠癌Colo205 裸小鼠移植瘤的作用研究
            5.4.3.2 MXN-003 对人结肠癌SW620 裸小鼠移植瘤的作用研究
            5.4.3.3 MXN-003 对人结肠癌HCT-116 裸小鼠移植瘤的作用研究
            5.4.3.4 MXN-003 对人前列腺癌PC3 裸小鼠移植瘤的作用研究
            5.4.3.5 MXN-003 对人肺癌NCI-H460 裸小鼠移植瘤的作用研究
        5.4.4 小结
    5.5 本章小结
    5.6 参考文献
第六章 TQ-B3203 脂质体的毒性研究
    6.1 前言
    6.2 MXN-003 脂质体的毒性研究
        6.2.1 仪器与试剂
            6.2.1.1 受试物
            6.2.1.2 动物种类及来源
            6.2.1.3 剂量
            6.2.1.4 给药途径
            6.2.1.5 数据的统计
        6.2.2 实验内容
            6.2.2.1 MXN-003 静脉注射对ICR小鼠的单次给药毒性试验方法
            6.2.2.2 MXN-003 静脉注射对SD大鼠的单次给药毒性试验方法
            6.2.2.3 MXN-003 静脉注射对Beagle犬的单次给药毒性试验方法
            6.2.2.4 MXN-003 静脉注射对SD大鼠4 周的重复给药毒性试验方法
            6.2.2.5 MXN-003 静脉注射对Beagle犬4 周的重复给药毒性试验方法
        6.2.3 实验结果
            6.2.3.1 MXN-003 静脉注射对ICR小鼠的单次给药毒性试验结果
            6.2.3.2 MXN-003 静脉注射对SD大鼠的单次给药毒性试验结果
            6.2.3.3 MXN-003 静脉注射对Beagle犬的单次给药毒性试验结果
            6.2.3.4 MXN-003 静脉注射对SD大鼠4 周的重复给药毒性试验结果
            6.2.3.5 MXN-003 静脉注射对Beagle犬4 周的重复给药毒性试验结果
    6.3 本章小结
    6.4 参考文献
第七章 总结与展望
    7.1 论文总结
    7.2 思考与展望
致谢
博士期间发表的论文及成果
    期刊论文
    专利申请
    批件及证书
附录


【参考文献】：
期刊论文
[1]天然抗肿瘤药喜树碱衍生物的研究进展[J]. 潘显道,王存英.  药学学报. 2003(09)
[2]国产盐酸拓扑替康治疗小细胞肺癌临床观察[J]. 高平,陈秀珍,关小倩.  肿瘤防治杂志. 2003(01)
[3]脂质体靶向性的研究进展[J]. 符民桂,刘乃奎,唐朝枢.  中国药理学通报. 1999(01)
[4]脂质体载药降低阿霉素抗SRS淋巴瘤毒性的实验研究[J]. 吴开达,范健,高雪芝,金宝翠.  实验血液学杂志. 1994(02)



本文编号：3700741