含二肽一氧化碳释放分子的合成、表征及其器官保护的研究

发布时间：2017-10-14 10:14

  本文关键词：含二肽一氧化碳释放分子的合成、表征及其器官保护的研究

  更多相关文章： 一氧化碳释放分子 光解释放 二肽卡宾配体 肌红蛋白 缺血性灌注再损伤

【摘要】：为了克服现有的过渡金属羰基化合物类一氧化碳释放分子(CO Releasing Molecule, CORM)毒性高、水溶性差、CO不可控释放等问题,本文采用五羰基铬费歇尔卡宾结构[(CO)5CrC(CH3)L]为先导结构,接入天然氨基酸组成的小分子二肽为配体(L),设计合成了一类含肽一氧化碳释放分子(Pep-CORM)。使用肌红蛋白法系统评价了Pep-CORM的CO释放性能。实验发现,此类释放分子可通过控制光照强度,精确调控CO的缓释。生物活性测试发现此类CORM毒性较低,可应用于小鼠离体器官保存与异体移植。全文工作进行如下归纳总结：第一,发展了二肽修饰的Fischer卡宾类一氧化碳释放分子的高效合成方法,共获得15个Pep-CORM la-2g。所有化合物均进行了全面的波谱学表征,结果表明化合物结构与预期的一致。1a和2b化合物单晶结构表明,其配位内界由含二肽卡宾碳配体和五个羰基配体构成。肌红蛋白法测试了此类CORM的光控CO释放。在365 nm光照下,可以实现CO的分阶段释放。生物活性测试使用RAW264.7(小鼠单核巨噬细胞白血病细胞)与KB细胞(口腔表皮样瘤细胞),结果表明Pep-CORM具有一定细胞毒性,100μM即明显抑制细胞生长。第二,研究了Pep-CORM的释放历程。采用TGA、IR、NMR和Ms,跟踪了la的热解和光解过程。TGA热分析显示,130-150℃时5个配位羰基首先解离；随温度进一步升高至412-456℃,二肽卡宾配体开始解离,在更高的温度下燃烧转化为气体小分子溢出。经分析,剩余未燃烧完的C和Cr2O3。采用红外光谱和质谱研究了1a的在溶液状态的光解历程。在365 nn的紫外光照射下,1a逐步释放出CO,H2O或溶剂分子可与中心金属配位。整个光解过程中,没有观察到二肽卡宾配体的解离。第三,评价了Pep-CORM在离体器官移植保存液的CO缓释。在小鼠肾缺血模型中,实验发现静脉注射Pep-CORM后小鼠肾脏和肝脏中的CO浓度分别高达2500 ppb/g和1250 ppb/g,要远远高于CORM-2的CO释放量。HM实验表明,通过与Sham组、PBS组和i-CORM-la实验组的对比,CORM-la组小鼠的肾小管表皮细胞较完好,在缺血-再灌注条件下对器官细胞表现出很好的保护作用。
【关键词】：一氧化碳释放分子 光解释放 二肽卡宾配体 肌红蛋白 缺血性灌注再损伤
【学位授予单位】：陕西师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：O641.4
【目录】：

• 摘要3-4
• Abstract4-8
• 第1章 光控一氧化碳释放分子的研究进展8-26
• 1.1 引言8
• 1.2 光控一氧化碳释放分子的发现8-9
• 1.3 过渡金属羰基化合物类光控一氧化碳释放分子的研究进展9-24
• 1.3.1 天然氨基酸(酯)配位的过渡金属羰基化合物9-12
• 1.3.2 吡啶类配体配位的过渡金属羰基化合物12-16
• 1.3.3 其它配体配位的过渡金属羰基化合物16-24
• 1.4 光控一氧化碳释放分子设计合成的挑战与研究策略24-26
• 第2章 Pep-CORM的合成、表征与光控CO释放26-52
• 2.1 引言26-27
• 2.2 实验部分27-36
• 2.2.1 试剂与仪器27
• 2.2.2 Pep-CORM的合成方法和表征27-33
• 2.2.3 Pep-CORM水溶性的测定33-34
• 2.2.4 Pep-CORM的单晶培养34
• 2.2.5 肌红蛋白法测定光控CO缓释动力学(细胞活性测试)34-36
• 2.3 结果与讨论36-50
• 2.3.1 Pep-CORM合成路线的分析36-37
• 2.3.2 Pep-CORM红外光谱研究37-38
• 2.3.3 Pep-CORM核磁共振光谱研究38-39
• 2.3.4 Pep-CORM晶体结构研究39-42
• 2.3.5 Pep-CORM光控CO缓释动力学研究(细胞活性测试)42-50
• 2.4 本章小结50-52
• 第3章 Pep-CORM的光解释放机理研究52-66
• 3.1 引言52-53
• 3.2 实验部分53-54
• 3.2.1 试剂与仪器53
• 3.2.2 实验方法53-54
• 3.3 结果与讨论54-64
• 3.3.1 FT-IR探究反应过程54-57
• 3.3.2 TGA测定热降解历程57-58
• 3.3.3 FT-IR监测光解历程58
• 3.3.4 ESI-Ms监测光解历程58-61
• 3.3.5 ~1H NMR监测光解历程61-64
• 3.4 本章小结64-66
• 第4章 Pep-CORM器官保护功能的研究66-74
• 4.1 引言66
• 4.2 实验部分66-68
• 4.2.1 试剂与仪器67
• 4.2.2 实验方法67-68
• 4.3 结果与讨论68-73
• 4.3.1 肌红蛋白法测定在器官保存液中的CO释放68-69
• 4.3.2 Pep-CORM的抗缺血性灌注再损伤作用69-70
• 4.3.3 Pep-CORM抑制小鼠肾脏移植的排斥反应70-71
• 4.3.4 Pep-CORM抑制小鼠缺血后肾小管细胞损伤71-73
• 4.4 小结73-74
• 全文总结与展望74-76
• 参考文献76-86
• 附录86-136
• 致谢136-138
• 攻读学位期间取得的研究成果138

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本文编号：1030483