金属铜超分子聚合物的设计、合成与其抗肿瘤活性的研究

发布时间：2018-01-18 13:35

本文关键词：金属铜超分子聚合物的设计、合成与其抗肿瘤活性的研究　出处：《暨南大学》2016年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：由于恶性肿瘤具有侵袭、转移的特性,使得在临床治疗上的难度加大,尽管可以通过外科手术摘除,但仍然存在较高的复发率。化学治疗是肿瘤治疗的重要手段之一,但临床上广泛应用的顺铂等铂类金属抗肿瘤药物在治疗中易出现耐药现象和较大的毒副性。因此,寻找高效低毒的化疗药物对于提高化疗效率有重要意义。同时,金属超分子聚合物包含了金属配合物和纳米材料的优势,作为抗肿瘤药物已经成为了一个新型的研究领域,金属铜配合物在肿瘤治疗领域具有潜在应用价值。铜是生物体内正常的新陈代谢所必须的金属元素,亦是治疗许多疾病的一个重要因素。同时有文献报道金属铜配合物在特定的条件下可以进行自组装成为金属超分子聚合物。因此,本文设计、合成一系列Cu(II)多吡啶类金属配合物,研究进行自组装的条件,并对其进行了体内外抗肿瘤活性研究,获得了以下的研究结果:1、设计、合成了六个铜(II)多吡啶配合物,并通过MALDI-TOF-MS、元素分析、红外光谱进行表征,探讨其抑制三阴乳腺癌MDA-MB-231细胞侵袭、转移的能力。实验结果表明:随着芳香环数目的增加,铜配合物能更有效地被细胞吸收,从而提高其抗肿瘤活性。通过流式细胞分析技术和细胞内活性氧的检测,发现该系列的铜配合物抑制三阴乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖的方式是凋亡和G0/G1期阻滞共同作用,同时可以激活MDA-MB-231细胞内ROS的产生。我们对铜配合物体外抑制三阴乳腺癌MDA-MB-231细胞侵袭、转移的效率进行评价,结果表明多吡啶铜配合物能够在亚细胞毒性浓度下有效抑制MDA-MB-231细胞迁移、侵袭、以及新生血管生成。亚细胞毒性浓度下的多吡啶铜配合物可以有效抑制三阴乳腺癌细胞侵袭、转移为铜配合物在抗肿瘤领域的应用提供了新的思路。2、设计、合成了铜配合物6,并通过XRD、TEM、AFM等技术进行表征,探讨其进行自组装成金属超分子聚合物的过程以及不同存在形态的体内外抗肿瘤活性的研究。实验结果表明:该配合物在质子性溶剂中可以通过非共价键作用力,比如氢键、π-π堆积的作用进行自组装成为低分子量的金属超分子聚合物。通过TEM检测了配合物6的形貌变化,随着时间的增长,分子间不断的相互作用,形成的纳米球最终会向有序的晶体转变。同时通过紫外可见光谱、红外光谱、乌氏粘度计检测溶液粘度等实验证明,溶液浓度的增加、温度降低、质子性溶剂等因素有利于配合物进行自组装。通过体外抗肿瘤活性的研究发现,形成了金属超分子聚合物的配合物6细胞吸收量最大,从而显示出更好的抗肿瘤活性。同时对金属超分子聚合物形态进行了体内抗肿瘤活性的研究,研究结果表明其具有一个良好的体内抗肿瘤活性,并且对裸鼠的主要器官毒副作用较低。本章合成的金属超分子聚合物能够有效的抑制HepG-2肿瘤细胞的增殖,具有潜在的抗肿瘤发展前景,同时,为以后研究设计抗肿瘤药物提供一定的理论基础。3、本章设计、合成了六个铜多吡啶配合物,和上章配合物6中配体PIP相比多了不同的取代基,并通过MALDI-TOF-MS、元素分析、红外光谱、TEM、AFM等技术进行表征。研究增加了不同取代基后,铜配合物的自组装情况。实验结果表明:只有取代基为给电子基团时,铜配合物在质子性溶剂才可以进行自组装。而且不同的金属超分子聚合物形成的纳米聚集体形貌也是明显不一样的,有形成多孔网状、纳米纤维、纳米球状体的。同时溶液的pH值会影响其稳定性。在体外抗肿瘤活性的研究发现:该系列的铜配合物具有广谱的抗肿瘤活性,特别对人黑色素瘤A375细胞的活性最好,给/吸电子的能力越强,则抗肿瘤活性越强。通过流式细胞分析技术检测,发现该系列的铜配合物抑制人黑色素瘤A375细胞增殖的方式是凋亡和G0/G1期阻滞共同作用。选择了金属超分子聚合物7、8、10进行了体内抗肿瘤活性的研究。研究结果表明,这三种金属超分子聚合物都可以有效的抑制A375肿瘤的瘤重和体积的增长,但对裸鼠的体重没有明显的影响。通过测试裸鼠血液生化指标,证明药物在肿瘤治疗过程能够发挥较好的效果而且药物本身在裸鼠体内的毒性较低。研究了不同的取代基铜配合物的自组装,以及体内外抗肿瘤活性的研究,为设计、合成有效的抗肿瘤药物提供了基础。综上所述,本文合成了一系列铜多吡啶类金属配合物,并且有配合物6、7、8、9、10可以自组装成为金属超分子聚合物,形成的金属超分子聚合物是纳米聚集体,包含了金属配合物较好的抗肿瘤活性和纳米粒子生物相容性好、易通过内吞作用进入细胞内等优势。这为拓宽金属配合物的设计思路以及进一步开发新型低毒的肿瘤抑制剂提供科学依据。
[Abstract]:A series of Cu ( II ) polypyridyl complexes have been designed and synthesized to inhibit the invasion and metastasis of MDA - MB - 231 cells . In vitro anti - tumor activity , it has been found that the copper complex can inhibit the proliferation of human melanoma A375 cells . The results show that the copper complex can effectively inhibit the proliferation of human melanoma A375 cells .

【学位授予单位】：暨南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：O631;TQ460.1

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