氢键供体型有机小分子催化的交叉脱氢偶联反应及其机理研究

发布时间：2018-03-28 13:15

本文选题：交叉脱氢偶联　切入点：催化　出处：《浙江大学》2017年硕士论文

【摘要】：四氢异喹啉类生物碱广泛存在于自然界中,具有抗肿瘤、抗病毒等广泛的生物活性,从该类生物碱中已经发现了很多重要药物。利用化学方法合成结构多样的四氢异喹啉衍生物是这类药物发现和发展的重要手段,其中具有反应简单、原子利用率高、绿色环保等优势的交叉脱氢偶联(CDC)反应在丰富四氢异喹啉类生物碱结构多样性方面做出了巨大贡献,成为了研究的热点。但是,目前报道的CDC反应大多是由过渡金属催化剂催化,利用反应过程中金属价态的变化实现这一转化,但该类催化剂存在价格昂贵,不易回收,稳定性差,毒性大等问题,特别是重金属残留这一问题阻碍了其在药物合成上的应用。鉴于有机小分子氢键供体型催化剂具有易于制备,价格低廉,反应条件温和,稳定性好,环境友好等优势,可以较好的解决过渡金属催化所存在的问题,并且可以通过氢键作用活化底物以及稳定过渡状态的阴离子。因此,本论文利用硫脲类氢键供体催化剂(如N,N'-二[3,5-二(三氟甲基)苯基]硫脲(T1))活化氧化剂TBHP,从而催化四氢异喹啉衍生物与多种前亲核试剂的CDC反应。这不仅为四氢异喹啉衍生物的合成提供了新的方法,同时也为硫脲类氢键供体催化剂提供了新的应用途径。本论文的主要研究内容如下:1.氢键供体型有机小分子T1催化的C-P偶联反应α-氨基膦酸酯及其相应的α-氨基膦酸,作为具有生物活性的天然α-氨基酸的含磷类似物,具有抗病毒,抗菌等特性,因而在生物学和药理学等领域得到广泛的应用。本文第二章首次以T1为催化剂,TBHP为氧化剂,乙腈为溶剂,成功实现了四氢异喹啉衍生物与亚磷酸烷基酯的CDC反应,生成相应的具有生物活性的α-氨基膦酸酯。先对反应条件进行优化,并在该条件下进行底物拓展。实验结果显示,此反应具有广泛的底物适应性,含有不同官能团(包括给电子基和吸电子基)的N-芳基四氢异喹啉衍生物均能转化成相应的产物且取得较高的收率。此外,本文分离得到了可能的反应中间体,为阐明反应机理提供了初步证据。2.氢键供体型有机小分子T1催化的C-C偶联反应及不对称合成探索C-C键作为最基本的构建有机化合物的化学键,其构建方法一直是合成设计中非常重要的研究方向。本文第三章将更为惰性的硝基甲烷,丙二酸二甲酯等亲核试剂引入到T1/TBHP催化体系中,成功实现了其与四氢异喹啉衍生物的CDC反应,生成相应的具有生物活性的偶联产物。首先对反应条件进行优化,并在最优的反应条件下进行底物拓展,发现此反应具有广泛的底物适应性,无论N-芳基四氢异喹啉衍生物携带有吸电子基团或者给电子基团,都能以较好的收率形成相应α位功能化的胺。这种非金属催化体系对丙二腈也具有兼容性,但是所得产物并非β-二氰基取代的化合物,而是α-氨基腈化合物,这为该类化合物的合成提供了新思路。3.氢键供体型有机小分子T1催化交叉脱氢偶联反应的机理研究鉴于本文首次通过有机小分子硫脲类氢键供体催化剂T1成功实现了N-苯基四氢异喹啉衍生物与前亲核试剂之间的CDC反应,但目前仍缺乏相关的机理研究。本文第四章利用核磁跟踪反应进程,自由基抑制剂实验,对照实验,动力学同位素效应实验等手段研究了 T1催化的CDC反应的机理。通过核磁跟踪反应进程证明了 α-氨基过氧化物(2.4)在反应过程中扮演着偶联产品(3.3a)的前体的角色。通过2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)对反应的抑制作用以及动力学同位素效应实验证明了反应为自由基机理,且C-H键断裂为决速步骤。利用对照试验证明了 T1对中间体2.4与前亲核试剂的反应有促进作用。最终,提出了有氢转移(HAT)过程的自由基反应机理。相关的机理研究不仅有助于了解T1催化CDC反应的过程,揭示其本质,而且也有利于该反应的推广与应用。
[Abstract]:This paper presents a new method for the synthesis of tetrahydroisoquinoline derivatives , which is characterized by simple preparation , low cost , mild reaction conditions , high toxicity and so on .

【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：O621.251

【参考文献】