线粒体靶向的发光铂配合物的设计及生物活性研究
本文选题：细胞内分布 + 铂类化合物 ； 参考：《南京大学》2017年硕士论文
【摘要】：铂类抗肿瘤药物是无机金属化学研究领域中的巨大成功,目前已经成为临床上最广泛使用的化疗药物。然而传统的铂类抗肿瘤药物如顺铂,在临床使用过程中出现的严重毒副作用和耐药性问题,极大地限制了铂类药物疗效的发挥。研究铂类化合物与生物分子如DNA的作用方式以及在细胞内的分布情况,可以更好地理解铂类药物的作用机理,为新型抗肿瘤铂类药物的设计和优化提供思路。目前研究铂类化合物在细胞内分布的方法有很多,如电子显微镜、电感耦合等离子质谱(ICP-MS)、X射线微量分析,都可以实现细胞内铂元素的微量分析和精确定位,而利用荧光显微镜观察荧光标记的铂化合物在细胞内的行为,可以实现在活细胞内实时原位的跟踪,更加真实的揭示铂类化合物的作用机理。基于以上这些,本文设计了三种发光铂化合物,并研究了在细胞内的分布情况。第二章设计合成了两种基于罗丹明B的铂配合物,螯合基团采用N,N-双(2-吡啶基甲基)乙二胺(BPEA)。罗丹明B的生物相容性好、荧光量子产率高,这两种配合物都有较好的荧光性质,有利于荧光造影应用。通过两种配合物和CT-DNA的作用结果,表明两种铂配合物都可以与DNA的双螺旋结构发生嵌入作用和静电作用。而CD光谱进一步表明配合物MRPt可以诱导CT-DNA转变并稳定为左手螺旋的Z型DNA。两种配合物的细胞毒性较低,因此可以用来反映在活细胞内的分布情况。利用激光共聚焦荧光显微镜进行了细胞成像研究,发现两种配合物都会选择性地富集在线粒体中,而不进入细胞核,这是由于罗丹明B荧光基团具有正电荷的共轭体系,可以帮助配合物克服线粒体内膜的内外电势差而进入线粒体中。第三章构建了一种具有碳铂键的新型金属化合物TPt,在配体上修饰了三苯基膦,提高在细胞中分布的选择性,选用N^C^N型的螯合方式提高配合物的发光性能,这类金属铂化合物的抗肿瘤活性研究较少,本章研究了这种铂化合物与DNA的作用方式和细胞内分布。CD光谱实验结果表明铂的化合物也可以与CT-DNA发生较强的作用,影响双螺旋结构。TPt的细胞毒性较低,因此可以真实的反映在活细胞中的分布情况,通过细胞共定位实验,表明TPt不会进入到细胞核中,而在细胞质中富集。
[Abstract]:Platinum anticancer drugs is a great success in the field of inorganic metal in chemical research, has become the most widely used clinical chemotherapeutic drugs. However, the traditional platinum anticancer drugs such as cisplatin, serious side effects and drug resistance problems in the clinical practice, which greatly limits the platinum drug curative effect the way. Effect of platinum compounds with biological molecules such as DNA and distribution within the cell, you can better understand the mechanism of platinum drugs, provide ideas for the design and optimization of new antitumor platinum drugs. There are many methods to the study of platinum compound distribution in cells, such as electron microscope, inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS), X ray microanalysis, can achieve precise positioning and analysis of Trace Platinum elements in cells, and observe the fluorescence labeled by fluorescence microscopy of platinum Complexes in the cell behavior, can be achieved in living cells in real-time in situ tracking, reveal platinumcompounds mechanism more realistic. Based on these, this paper designed three kinds of luminescent platinum compound, and study the distribution within the cell. The second chapter design into two kinds of complexes of rhodamine B platinum based chelating groups with N, N- bis (2- pyridyl methyl) ethylenediamine (BPEA). Rhodamine B has good biocompatibility, high fluorescence quantum yield, the two complexes have good fluorescence properties, fluorescence angiography is conducive to application. Through the result two complexes and CT-DNA the two shows that the double helix structure of platinum complexes can be associated with the occurrence of DNA intercalation and electrostatic interaction. CD spectra further indicate that complexes MRPt can induce CT-DNA transformation and stable type Z DNA. left-handed helix two complexes of cells with low toxicity Therefore, it can be used to reflect the distribution in living cells. Using laser confocal fluorescence microscope for cell imaging studies, found that the two complexes are selectively enriched in mitochondria, but not into the nucleus, which is due to Luo Danming B fluorophore conjugated system with positive charge, and can help potential complexes to overcome the inner mitochondrial membrane into the mitochondria. The third chapter constructs a new metal carbon bond with platinum compounds in TPt ligand modified three phenyl phosphine, improve the selective distribution in the cell, choose to improve the luminescence properties of the complexes with chelating type N^C^N, antitumor activity of this kind of metal is less platinum compounds, this chapter studies the platinum compounds with DNA function and the intracellular distribution of.CD spectra results showed that platinum compounds can also be strong and CT-DNA The effect of.TPt on the double helix structure is low. Therefore, it can reflect the distribution in living cells. By CO location experiment, it is indicated that TPt will not enter into the nucleus and accumulate in the cytoplasm.
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：O641.4
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，本文编号：1746168
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