喹唑酮类新化合物的设计合成及其抗微生物活性研究
发布时间：2018-05-21 15:12
本文选题：喹唑酮 + 唑醇 ； 参考：《西南大学》2017年硕士论文
【摘要】：喹唑酮是一类具有广泛生物活性的含氮杂环化合物,其母核存在于许多天然生物碱中,例如骆驼宁碱、常山碱、山小桔宁碱等。喹唑酮类化合物结构易于修饰,并且具有高效、低毒、作用方式独特、生物活性广谱等优点,因而作为医药和农药被广泛使用。甲喹酮和吡甲苯喹酮(抗惊厥药)、雷替曲塞(抗癌药)、酮色林(抗高血压药)等喹唑酮类化合物已广泛在临床使用。因而喹唑酮衍生物的设计、合成与生物活性研究已成为医药领域中热点之一。随着近些年来喹诺酮类抗生素的大量使用甚至滥用,细菌耐药性问题越发严重。开发新的且有效的抗微生物药物成已为全世界共同关注的课题。喹唑酮在结构上与喹诺酮类似,在抗微生物领域具有较大的开发潜力。研究表明唑醇类及亚胺类化合物展现出较好的抗微生物活性,因而许多努力集中于这些化合物的设计合成以开发高活性抗微生物分子。唑类化合物被报道具有潜在的生物活性,近些年来,基于咪唑、三唑、四唑等化合物的研究变为一个异常活跃的领域。因唑类化合物能够与生物体内的酶、受体、DNA、RNA等相互作用而具有巨大的医药开发潜力。尤其在抗微生物方面,如甲硝唑等咪唑衍生物;氟康唑、特康唑、依曲康唑等三唑类衍生物和头孢类四唑衍生物在治疗感染性疾病已取得了巨大的成功,这鼓舞着无数科研人员集中精力于唑类化合物的开发及医药应用。鉴于此,结合国内外喹唑酮类化合物在抗菌领域的研究现状以及本课题组对杂环化学的研究工作,设计合成了一系列新型喹唑酮唑类衍生物,并探索了目标化合物的制备方法与条件,同时对所有目标化合物进行了体外抗微生物活性以及构效关系的研究。运用紫外、荧光等波谱手段研究了高活性目标分子的抗菌作用机制,主要工作总结如下:(1)以醋酸甲脒和2-氨基-4-氯苯甲酸为起始原料,以乙二醇单甲醚作溶剂,一步成环得到化合物II-2,再与氯丙酮或α-氯代-2,4-二氟苯乙酮经亲核取代反应得到中间体II-3a b,再与三甲基碘化亚砜经环化反应得到环氧化合物II-4a b,再分别与不同唑类开环得到唑醇衍生物II-5 9,所有目标化合物结构经1H NMR,13C NMR,IR和HRMS确证;研究了目标分子体外抗真菌、抗细菌活性,初步探究了目标化合物的构效关系。结果显示,三唑醇衍生物II-5a对测试细菌表现出较弱的抑制活性,但将目标分子II-5a中的甲基替换为2,4-二氟苯基时得到阿巴康唑(Albaconazole)的结构类似物II-5b,其对细菌鲍氏不动杆菌的抑制活性明显提高。说明2,4-二氟苯基的引入可以改善其对抗鲍氏不动杆菌的抑制活性。苯并咪唑醇衍生物II-6a对细菌鲍氏不动杆菌表现出较好的抑制活性其MIC值分别为0.043μmol/mL。苯并咪唑衍生物II-6b(MIC=0.161μmol/mL)比唑醇衍生物II-6a(MIC=0.694μmol/mL)对细菌金黄色葡萄球菌ATCC 29213的抑制能力提高4倍。将化合物II-6a中的甲基替换为2,4-二氟苯基后得到衍生物II-6c,它对临床耐药细菌肺炎克雷伯氏杆菌及细菌铜绿假单胞菌ATCC 27853有较好的抑制效果,其MIC值分别为0.008和0.017μmol/mL。将化合物II-6c中苯并咪唑环5,6位的氢用甲基取代后得到类似物II-6d,其对细菌金黄色葡萄球菌ATCC 29213的抑制活性比唑醇衍生物II-6c提高了4倍,MIC值为0.008μmol/mL。咪唑衍生物II-7b对临床耐药细菌铜绿假单胞菌有较强的抑制活性其MIC值为0.002μmol/mL是参考药物诺氟沙星的12.5倍。化合物II-8b对临床耐药细菌肺炎克雷伯氏杆菌和铜绿假单胞菌具有较高的抑制活性(MIC=0.074μmol/mL)。苯并咪唑衍生物II-6a对真菌白色念珠菌ATCC 90023有较好的抑制活性其MIC值为0.174μmol/mL。在唑醇II-6a的苯并咪唑环5,6位引入甲基后得到的化合物II-6b对真菌白色念珠菌ATCC 90023的抑制活性变为原来的两倍,MIC值为0.081μmol/mL。将化合物II-6a中的甲基替换为2,4-二氟苯基后得到类似物II-6c,其对真菌白色念珠菌ATCC 90023的抑制活性是II-6a的22倍。化合物II-6c对真菌近平滑念珠菌ATCC 22019也具有较好的抑制活性,MIC达到0.017μmol/mL.研究了高活性目标分子II-7b与小牛胸腺DNA之间的相互作用。实验结果表明唑醇II-7b可嵌入到DNA形成II-7b DNA复合物,从而抑制DNA的复制,展现出强的抗细菌抗真菌活性。分子对接研究表明目标化合物II-7b可与蛋白质残基ALA-1120形成氢键,同时与DNA碱基DG-10形成π-π堆积,该化合物与DNA的结合能为-6.33kcal/mol。目标分子II-7b与DNA的这种嵌入结合方式可以有效的抑制细菌DNA的复制,进而导致菌株的死亡。(2)以2-氨基-4-氯苯甲酸和醋酸甲脒为起始原料,以乙二醇甲醚为溶剂,经环化反应得到喹唑酮中间体III-2,再与α-氯代-2,4-二氟苯乙酮发生亲核取代反应得到中间体III-3,然后与盐酸羟胺发生缩合反应生成亚胺衍生物III-4,再与不同卤代烃反应得到目标化合物III-5,III-6和III-7.所有目标化合物经1H NMR,13C NMR,IR和HRMS波谱确证。中间体III-3和III-4显示出低的抗菌活性。亚胺衍生物III-5b对金黄色葡萄球菌ATCC 29213也具有中等的抗菌能力,对其他测试细菌的抑制效果较差。化合物III-5c对临床耐药细菌肺炎克雷伯氏菌具有良好的抑制效果,MIC值为0.17μmol/mL。喹唑啉酮衍生物III-5d对临床耐药细菌大肠杆菌具有中等的抗菌活性,MIC值为0.08μmol/mL。化合物III-5e对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌具有一定的抑制作用(MIC=0.16μmol/mL),同时对革兰氏阴性细菌鲍氏不动杆菌抑菌效果较好,MIC值为0.04μmol/mL。化合物III-5f显示出较好的抑制鲍氏不动杆菌作用,MIC值为0.04μmol/mL的。此外庚衍生物III-5g和辛基衍生物III-5h对鲍氏不动杆菌也具有潜在的抑制活性。苄基取代的化合物III-6a显示出潜在的抗鲍氏不动杆菌的活性(MIC=0.07μmol/mL)。4-氯苄基喹唑啉酮III-6b显示出潜在的抗鲍氏不动杆菌的作用(MIC=0.02μmol/mL),同时它对绿脓杆菌也具有较好的抑制作用MIC值为0.13μmol/mL。苯并咪唑衍生物III-7对的铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌具有好的抗菌活性,MIC值为0.12和0.06μmol/mL。中间体3对真菌热带假丝酵母菌显示出较好的抑制能力MIC值为0.19μmol/mL。肟衍生物III-4对白色念珠菌ATCC 90023和近平滑假丝酵母菌ATCC22019显示出中等的抗真菌效力,MIC值分别0.18和0.09μmol/mL。亚胺衍生物III-5d对白色念珠菌ATCC 90023和近平滑假丝酵母菌ATCC 22019显示出良好的抗真菌活性,MIC值为0.16μmol/mL。苯并咪唑III-7被发现对真菌热带假丝酵母菌及近平滑假丝酵母菌ATCC 22019也具有一定的抑制活性,MIC值分别为0.12和0.06μmol/mL。使用紫外光谱法研究了高活性目标分子III-6b与鲍氏不动杆菌DNA之间的相互作用。研究结果表明活性分子III-6b可嵌DNA螺旋结构当中。利用荧光光谱法研究了喹唑酮III-6b HSA的荧光猝灭机理、结合常数、结合位点数、及其他热力学参数,得出化合物III-6b与HSA的结合方式是自发进行的。细胞膜通透性实验表明化合物III-6b可有效透过临床耐药菌鲍氏不动杆菌的细胞膜。
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本文编号：1919729
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