姜黄素及其衍生物芳基钌（Ⅱ）配合物的合成、表征及体外抗肿瘤活性研究

发布时间：2018-09-17 09:51

【摘要】：恶性肿瘤严重威胁人类健康。寻求低毒高效,并且能靶向癌细胞的新型抗肿瘤药物是国内外研究的热点。芳基钌(Ⅱ)配合物作为抗肿瘤药物具有低毒高效、选择性强等优点,一系列具有良好抗肿瘤活性的芳基钌(Ⅱ)已被广泛的报道。本文合成了一系列姜黄素衍生物配体及28个新颖的芳基钌(Ⅱ)配合物,对其结构进行了表征。筛选部分化合物,对它们的动力学行为进行了探究;通过体外细胞毒性实验、Annexin-PI双染检测凋亡、PI单染检测细胞周期阻滞、DCFH-DA染色检测活性氧、JC-1染色检测细胞线粒体膜电位、细胞划痕实验检测细胞迁移能力、光谱实验等手段研究了配合物的抗肿瘤活性,初步探索了配合物引起细胞毒性的机制,研究了配合物与小牛胸腺DNA(CT-DNA)、牛血清白蛋白(BSA)的作用模式。全文共分为四章。第一章为绪论,主要概述了金属抗癌药物的研究背景、钌配合物的分类以及抗肿瘤活性机制并在此基础上阐明了选题依据。第二章以芳香醛为原料合成了系列姜黄素及其衍生物,通过其与二氯(对甲基异丙苯)钌(Ⅱ)二聚体的配位得到了14种单核电中性芳基钌(Ⅱ)配合物。随后离去基团Cl用1,3,5-三氮杂-7-磷杂金刚烷(PTA)置换,得到14种带正电荷的芳基钌(Ⅱ)配合物。利用核磁共振谱(1H、13C NMR)、质谱、元素分析对配合物结构进行了详细的表征,并且对配合物3e,7b进行了X-射线单晶衍射分析。利用NMR和UV-vis分光光度计分别对配合物3f,4f,6f,7f的稳定性和脂溶性进行了研究。研究结果表明:以Cl为离去基团的配合物(如3f,4f)极易水解,从而形成其水合物形式,并释放出部分配体,而PTA型配合物(如6f,7f)的水解被抑制。PTA型配合物的脂溶性较Cl型配合物的明显增强。第三章以HeLa、MCF-7和A549、MGC-803、MDA-MB-231为细胞模型,采用MTT法测定了所得配合物的细胞毒性。结果表明,姜黄类芳基钌(Ⅱ)配合物6a,7a,7b,7c表现出优良的体外抗肿瘤活性。进一步的研究表明,虽然配合物6a和7c均能引起细胞凋亡,但它们的作用行为不同。6a能够引起MCF-7细胞内活性氧(ROS)的升高,导致线粒体膜电位降低,使细胞周期阻滞在G2/M期,最终引起细胞早期凋亡,且可通过ROS抑制细胞迁移;而7c没有引起细胞内ROS的升高,细胞周期阻滞在G0/G1期,其诱导细胞晚期凋亡。第四章采用电子吸收光谱法、荧光光谱法和圆二色光谱法研究了6a和7c与DNA和BSA的结合能力。实验结果表明,6a与DNA和BSA的结合能力均强于7c,不同的是,6a更易与DNA的大沟结合,而7c倾向与DNA的小沟结合。
[Abstract]:Malignant tumors are a serious threat to human health. Seeking new anti-tumor drugs with low toxicity and high efficiency and targeting cancer cells is a hot research topic at home and abroad. Aryl ruthenium (鈪，

本文编号：2245494