基于脂肪族聚酯的多功能抗肿瘤前药的制备

发布时间：2019-11-20 02:53

【摘要】：近年来恶性肿瘤在世界各地蔓延,病情高发地从发达国家向发展中国家扩散,由于其治愈较低,发病快,治疗费用高,导致大家“谈癌色变”。经过世界各地的医学界人士的努力与探索,现在已经发展出了外科手术治疗、激光治疗、磁疗和化疗等治疗癌症的方式。其中,化疗作为一种操作简单,治愈高效,风险低的肿瘤治疗方式引起了广泛地关注,得到了不断地发展与优化。脂肪族聚酯是一类可生物降解的疏水性材料,生物医药常用的有聚己内酯、聚丙交酯和聚丙交酯-乙交酯等,用作于药物载体时一般与亲水性物质一起构筑成水溶性或者两亲性物质。在本论文中我们合成了两种不同的两亲性药物载体,用于制备两种不同的抗肿瘤给药体系。研究表明,亲水性聚合物是不利于被细胞吞噬的,有很大一部分纳米抗肿瘤药物是被细胞吞噬后才释放药物的,所以其药物吸收率比较低。因此在本课题中,我们设计了一种智能响应型的亲水纳米外壳,在纳米药物到达肿瘤部位后通过局部注射谷胱甘肽(GSH)使得纳米药物的亲水端脱落,从而提高药物吸收率。本课题中我们用响应性基团把亲水链段键合到疏水性嵌段聚合物的一个链段上,另一个链段上键合抗肿瘤药物,得到了一种具有还原响应性的抗肿瘤前药。通过核磁氢谱、凝胶渗透色谱、高效液相色谱等表征证明该前药被成功制备了,并且体外细胞实验结果表明此前药制备的药物缓释体系可以在肿瘤细胞内被破坏并释放药物杀死肿瘤细胞,而对正常组织细胞没有杀死作用。由此可见本课题制备的还原响应型前药达到了设计要求。另外我们还基于聚己内酯和聚丙交酯制备了一种具有肿瘤诊断与治疗的纳米体系。医学界对癌症进行治疗的同时还需要进行病情监测(即诊断),传统的医疗方式治疗与诊断是分别进行的,一个疗程需要花费较长的时间,并且会加大患者的经济与身体负担,若将诊断与治疗功能集于一个体系内,将会在一定程度上解决上述的问题。因此,现在有研究人员正在开发一系列集治疗与诊断于一体的肿瘤“诊疗”体系,已经了取得了一系列进展,常用的诊断试剂有有机荧光探针、金纳米粒子和量子点。本课题中,首先我们以聚乙二醇单甲醚依次引发官能化的己内酯单体和丙交酯单体得到两亲性的三嵌段共聚物,再通过“巯基-溴”和“巯基-烯”点击反应把紫杉醇和硫辛酸键合到聚合物上,最后通过配体交换反应包裹量子点得到一个纳米“诊疗”体系。DLS和TEM表征表明纳米体系的粒径处于易于被细胞内吞的范围,并且分布较窄。而体外细胞实验结果表明此体系能够很好的杀死肿瘤细胞,CLSM表征的内吞实验结果显示此体系具有很强的量子点荧光性。因此我们可以定论已经成功地制备了基于量子点和聚合物前药的纳米诊疗体系。
【图文】：

前药,表征图,图片,胶束体系

发射波长为 392 nm，激发波长范围为 280 ~ 360 nm，稳定的胶束体系中芘的荧光吸收强度会随着浓度的增大而增大，并且最大吸收峰值会从 335 nm 偏移至 338.5nm，，如 Figure 2-7a 所示。以波长 338.5 nm 处与波长 335 nm 处的荧光强度比值（I338.5nm/I335nm）与对应的浓度做对数曲线，通过拟合两条曲线得到两条相应的直线，通过换算直线的交点处的浓度对数可以算出相应的浓度数值，此浓度值即为自组装胶束的临界值，被称为临界胶束浓度(CMC)，如 Figure 2-7b 所示。最终算出此前药胶束体系的 CMC 值为 7.9 mg/L。Figure 2-7 图 a 含芘的前药胶束体系的荧光光谱表征；图 b 前药胶束体系的 CMC 测定.2.3.4 前药胶束的粒径及形貌表征我们使用动态光散射（DLS）对前药胶束进行了粒径测试，用透射电镜（TEM）对前药胶束进行了形貌表征，DLS 测得胶束的粒径为 29 ± 2.4 nm（Figure 2-8a），TEM 表征结果显示胶束粒径为 28 ± 3.3 nm
【学位授予单位】：湘潭大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：O633.14;TQ460.1

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