VLX600及其相关类似物的设计与合成

发布时间：2020-04-02 04:06

【摘要】：本文主要介绍了铁离子螯合剂的研究进展。本论文改进了VLX600的合成路线。以邻甲苯胺为起始原料,经Sandermeyer靛红合成法合成7-甲基靛红(2),2在β-环糊精(β-CD)的催化下与氨基硫脲在水中经环合制得3,回流条件下3与水合肼反应制得4,在乙酸催化下使4与2-乙酰吡啶反应,粗品经乙酸乙酯重结晶,便可得VLX600。VLX600的结构经MS、~1H-NMR和~(13)C-NMR确证。本论文以VLX600为先导化合物,并借鉴Caspase-3激活剂PAC-1的结构特点,利用生物电子等排原理以5,10-二氢吡啶[2',3':5,6]吡嗪[2,3-e][1,2,4]三嗪结构替代先导化合物VLX600中的5H-[1,2,4]三唑嗪[5,6-b]吲哚结构,利用拼合原理在母环的3位引入了一系列具有不同修饰结构的芳基腙片段,并在母环的6位引入不同体积的取代基,设计并合成了44个未见文献报道的3-芳腙基-5-取代-5,10-二氢吡啶[2',3':5,6]吡嗪[2,3-e][1,2,4]三嗪类化合物。根据模拟类推法设计出了VLX600类似物的合成路线。以2-氯-3-硝基吡啶为起始原料,与各种取代的胺发生取代反应,得到2-取代氨基-3-硝基吡啶化合物ZB-B,继而发生硝基还原反应、草酸环合反应得化合物ZB-C,采用三氯氧磷为氯代试剂得到中间体ZB-D,然后与氨基硫脲发生环合得到中间体ZB-E,再与水合肼发生取代反应,最后与芳基醛或芳基乙酮发生缩合反应得到VLX600类似物。所合成的44个VLX600类似物的结构经~1H-NMR确证,部分化合物经~(13)C-NMR确证。
【图文】：

过程说明,转铁蛋白,铁离子

研究背景当今社会，癌症已经成为威胁人类健康的最严重的疾病之一。近几十年来活环境、饮食习惯、生活习惯等多种因素的改变，，癌症发生的概率不断上至 2020 年，癌症发病人数将达到 2000 万，死亡人数将达到 1200 万，癌本世纪人类第一杀手，对人类生存构成最严重的威胁[2]。铁（Fe）是维持生命的基本因素[3]，是人体内必需的过渡金属。铁离子是细要营养物质，在细胞的生长和增殖中起着非常关键的作用，还参与了许多程，例如氧的转运和代谢[4]、电子传递以及 DNA 合成等等[5]。因此，要严胞中的铁离子水平的稳定，如果体内铁离子过量会导致一些毒性从而危害，而铁离子缺乏可能会导致代谢障碍等等[6]。通过了解人体内铁离子的代谢了解如何更有效的干扰肿瘤细胞，而对正常细胞的生长不产生任何的副作，设计和研发了用于治疗癌症的铁离子螯合剂。铁离子的概述1 铁离子的代谢和调节

铁离子,铁代谢,内含体,快速调节

河北科技大学硕士学位论文TfR1 复合物中释放出来，随后铁离子被还原为亚铁形式。亚铁离子通过二价蛋白-1（DMT1）的运输穿过内含体膜进入到不稳定铁池（LIP）中[9-11]。不中的铁离子[12,13]可以用于血红素中，或者储存在铁蛋白中。除此之外，不稳可以快速调节细胞内铁离子的水平，铁调节蛋白（IRPs）可以感知到铁离子，因此这些铁调节蛋白可以控制铁代谢水平的稳态（如图 1-1 所示）[14]。
【学位授予单位】：河北科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：O641.4

【参考文献】