独特生境帚状香茶菜中新颖化学成分的研究

发布时间：2020-05-09 20:41

【摘要】：前期研究发现,生长于独特生境(碱性碳酸钙土质)的药用植物-帚状香茶菜[Isodon scoparius(C.Y.Wu et H.W.Li)H.Hara]中含有结构新颖且具有显著免疫抑制活性的杂二萜类化合物。这一研究结果引起了我们极大的关注。为了进一步从这独特的香茶菜属植物中挖掘新颖的杂二萜类化合物,同时开展更为深入的化学合成研究工作,我们对该植物再次进行了深入研究。通过植物化学的研究方法,从帚状香茶菜中发现了41个新的二萜类化合物,包括了具有新颖骨架的6种二萜二聚体和5种杂二萜;同时对所发现的二萜类化合物开展了生物活性研究。二萜二聚体和杂二萜为植物中的微量成分,其结构复杂,又因其侧链存在多个手性中心,因此其构型无法通过常规的核磁谱图分析来确定。而仿生合成的方法能够通过分析其可能的生源途径,利用同一植物中化合物之间的化学关联性控制其立体化学,从而确证目标化合物的绝对构型。这一方法可以用于复杂的二萜二聚体和杂二萜类化合物绝对构型的确证。该方法还能较好地解决一些常规全合成难以解决的手性合成问题,不仅在手性的控制方面往往会达到意想不到的效果,同时也能巧妙地缩短合成步骤,可以成为获得二萜二聚体和杂二萜的途径之一。在本论文中,通过仿生合成的方法确定了所获得的二萜二聚体的绝对构型,并且为大量制备目标分子提供了高效的合成途径,从而解决微量成分样品量不足的问题,为后续开展进一步的生物活性筛选及作用机制研究奠定了物质基础。通过开展化合物的构效关系探讨,从而获得活性更强的先导化合物,是提高苗头化合物应用价值的重要策略之一。化合物scopariusicide A为前期所发现的具有一定免疫抑制活性的杂二萜,为了进一步开展针对该化合物的药效及药理学研究,通过结构修饰的方法,合成了26个scopariusicide A的衍生物,从中发现了免疫抑制活性得到进一步提升的该类衍生物。这部分合成工作,对该类新颖杂二萜向药物先导化合物的不断推进奠定了坚实的基础。第一章帚状香茶菜的新颖化学成分及其生物活性研究分布于云南省香格里拉市三坝乡白水台的帚状香茶菜(Isodon scoparius),生长在碱性碳酸钙土质环境中。前期研究发现,这植物含有结构新颖且具有显著免疫抑制活性的杂二萜类化合物。为了深入挖掘该类化合物,我们对其化学成分进行更为深入的研究。通过系统分离,从中发现了48个化合物,其中41个为新化合物,包括了8个具有6种新颖骨架类型的二萜二聚体、21个具有5种新骨架类型和3种已知骨架类型的杂二萜类化合物。其中,新颖二聚体分别具有6/6/5/6/6环系双螺环结构、6/5/6/5/6/6环系结构、6/10/6/6环系的螺环结构、6/6/6/6/6环系的螺环结构、6/5环与6/6环通过碳碳键连接的结构;新颖杂二萜分别为3种对映-克罗烷型杂二萜、1种对映-海里曼烷型杂二萜和1种对映-半日花烷型杂二萜。帚状香茶菜中的杂二萜是通过二萜母核的一对双键与苯丙素衍生物发生[2+2]环加成而得到。通过分析结构及其可能的生源途径,我们发现,影响杂二萜环丁烷片段构型的因素包括:a.二萜母核的结构类型;b.母核发生反应时双键的取代位置;c.二萜参与成环双键的Z/E构型;d.苯丙素衍生物双键的Z/E构型;e.双键加成的不同方式[头尾(head to tail)相对和头头(head to head)相对];f.双键进攻的不同方向(苯丙素从二萜双键的正面进攻或背面进攻)。通过分析上述因素可以推测该类复杂二萜中四元环的连接方式与构型。此外,在所得二萜的生物活性测试中,除了发现杂二萜具有免疫抑制活性外,还发现化合物26具有显著的乙酰胆碱酯酶抑制活性,化合物31具有显著的抑制丁酰胆碱酯酶活性。第二章杂二萜scopariusicide A的结构修饰前期的化学成分研究发现,帚状香茶菜中杂二萜具有显著的免疫抑制活性。为了寻找具有更加理想的免疫抑制活性的杂二萜,进一步探究其构效关系,我们通过对具有免疫抑制活性的scopariusicide A进行结构修饰,合成了26个杂二萜衍生物;其中5个化合物具有较强的免疫抑制活性活性;化合物(2-8d)的活性比原化合物提高了5倍。第三章帚状香茶菜中新颖二萜二聚体的仿生合成研究从帚状香茶菜中发现的6种新颖骨架二萜二聚体中,仅有1种骨架类型的二聚体通过单晶X-射线衍射的方法确定了其绝对构型。分析其它几种二聚体的结构表明,其生源前体均可能为同一化合物,彼此间的化学关联性形成了一条较合理的生源途径。依据这一推测,对二萜二聚体开展仿生合成研究。以生源前体isoscoparin P为原料,通过氧化、[4+2]氧杂Diels-Alder环加成和电化学氧化等方法,成功合成了scopariusicdiacid E的双内酯化合物,并通过中间体的单晶X-射线衍射数据分析,确定了二聚体C-4为R-构型,C-1和C-11'为S-构形。通过对羧基和羟基进行保护后,用同样的方法合成了scopariusicdiacid D和E羟基保护的双甲酯衍生物。目前,二聚体scopariusicdiacid C的深入合成探索工作正在进行之中。第四章植物中杂萜化合物及其生物活性研究进展综述了植物中2008年至今报道的杂萜化合物,共248个,主要包括了杂单萜、杂倍半萜、杂二萜和杂三萜类化合物。通过总结杂萜的来源、结构特点、生源途径、生物活性及其合成方法,为了解此类化合物的结构、生物活性、生源途径和制备方法提供了较完整参考资料。
【学位授予单位】：云南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：O626

【参考文献】