基于邻炔基芳甲腈的新型自由基接力环化反应研究

发布时间：2020-07-12 18:47

【摘要】：1-茚酮化合物广泛存在于医药、农药、染料、天然产物以及精细化学品中间体中,尤其是近几年,合成具有抗肿瘤等生物活性的1-茚酮衍生物已经成为了研究热点。目前,构筑1-茚酮骨架的方法尚存在成本高、操作繁琐、环境污染等不足之处,因此,探索绿色且高效地构建具有生物活性的茚酮类药物分子是研究发展趋势。另一方面,邻炔基芳甲腈结构中具有氰基和炔烃两个活性位点,反应活性较高,然而报道该反应特性的文献却相对较少。本论文利用邻炔基芳甲腈为关键合成子,将不同的官能团导入到该结构中进行修饰,可以制备多种具有潜在生物活性的1-茚酮衍生物,为新药的研发做基础性的工作。本论文所有的反应都是由简单易得的开链化合物一步高效地转化成环状化合物,有效避免了中间体的干扰与分离,符合绿色与原子经济的合成策略。本论文的研究内容包括下面五个部分:1.基于邻炔基芳甲腈参与的各种类型的反应进行了国内外研究现状的详尽概述,并阐述了该底物研究的欠缺点。同时详细介绍了近几年来国内外合成1-茚酮化合物的优缺点。根据上述文献的调研,提出了本论文的选题依据及创新点。2.发展了一类新型的AgNO_3诱导下,原位产生的磷自由基与邻炔基芳甲腈的串联环化反应,合成了一系列3位磷酰化的1-茚酮衍生物且产率优良。控制实验确证该反应为自由基历程:首先磷自由基与邻炔基芳甲腈的非末端炔烃进行α,β-共轭加成,自由基传递到氰基,继而引发5-exo-dig环化生成活泼的氮自由基。依次通过夺氢、水解,最终实现了1-茚酮骨架3位的磷酰化,一步高效地完成了新的C-P、C-C和C-O键的有序构建。3.研究了以AgTFA/TBHP为催化氧化体系,在亚磺酸盐促进下,邻炔基芳甲腈与环醚之间通过自由基接力,关环后形成3-烷基-1-茚酮衍生物。根据控制实验以及文献调研,该反应的可能机理为:首先亚磺酸盐形成磺酰基自由基,该自由基接力到环醚氧邻位的sp~3碳上,引发C(sp~3)-H键断裂产生了烷基自由基,继而与邻炔基芳甲腈发生α,β-共轭加成反应。再经过5-exo-dig关环、自由基夺氢、水解,最终转化为稳定的目标产物。4.发展了一类邻芳炔芳甲腈的直接磺酰化反应,通过Cu(OTf)_2/TBHP的协同催化,制备了一系列新型的3-砜基-1-茚酮衍生物。该反应能容忍卤素、甲基、甲氧基、萘环以及环丙基等多种官能团,底物的普适性广泛且产率良好。控制实验表明该反应为自由基历程:磺酰肼在TBHP的氧化作用下原位产生磺酰基自由基,同时,Cu(OTf)_2作为路易斯酸与碳碳三键配位,促使磺酰基自由基从配位的反方向进攻形成烯基自由基,经过自由基接力引发5-exo-dig环化、自由基夺氢、水解,完成了1-茚酮的磺酰化。5.利用邻烷炔芳甲腈与磺酰肼发生自由基接力的串联环化反应,该反应经历了5-exo-dig关环和缩合反应等过程,得到一系列新奇的芳基和腙双官能化的茚衍生物,其中芳磺酰肼既是芳基的来源,又是腙的供体。控制实验确定该反应为自由基历程。可能的机理为磺酰肼原位产生的芳基自由基启动该反应,其与邻烷炔芳甲腈进行加成,最初形成3-芳基-1-茚酮骨架,再与另一分子的芳磺酰肼进行曼尼希缩合得到目标产物,使两种官能团依次发生官能化反应。
【学位授予单位】：中国矿业大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：O621.25

【参考文献】