基于水溶性共轭聚合物的抗菌及药物释放研究

发布时间：2020-07-14 14:25

【摘要】：水溶性共轭聚合物由于具有良好的水溶性、较高的荧光量子产率和表面易修饰等优点,被广泛应用于生物传感、细胞成像、药物释放和癌症早期诊断等方面。而且,水溶性共轭聚合物也是一种良好的光敏剂,在光照条件下,可以与周围的氧气结合产生活性氧,用于抗菌和癌症治疗。在本论文中,我们设计合成了4种水溶性共轭聚合物,研究其活性氧产生速率、抗菌活性的差异以及构效关系,为今后设计抗菌活性更好的共轭聚合物提供思路。另外,通过二硫键将抗癌药物共价连接到水溶性共轭聚合物侧链上,合成了新型共轭聚合物探针,不仅可以实现药物释放的实时监测,并且将化学疗法和光动力疗法相结合,有望提高抗肿瘤效率。具体工作如下:一、基于阳离子型水溶性共轭聚合物的抗菌活性及构效关系研究目前,已有多种水溶性共轭聚合物被广泛应用于光动力疗法抗菌,但其构效关系的研究还未见报道,因此我们设计合成了 4种阳离子型水溶性共轭聚合物,研究主链结构为聚芴苯撑类聚合物(PFP)和聚芴苯撑乙炔类聚合物(PFE-1,PFE-CN-2,PFE-NP-3)活性氧产生速率,以及其在不同光照强度及光照时间下的抗菌活性,进一步研究其构效关系。以大肠杆菌为细菌模型,研究发现,所有聚合物的抗菌活性与光照强度和光照时间成正比;在4种聚合物中,PFE-CN-2抗菌活性最好,PFE-1仅次于PFE-CN-2,PFE-NP-3与PFP抗菌活性最差。抗菌活性的差别主要是由于4种聚合物活性氧产生速率不同,PFE-CN-2活性氧产生速率最快,其杀菌活性最好,而PFE-NP-3侧链由于修饰2,4-二硝基苯磺酰基,其为强吸电子基团,通过PET效应不仅猝灭了聚合物荧光并且使活性氧产生速率降低,导致PFE-NP-3抗菌活性变差,而PFP的活性氧产生速率最低,其抗菌活性也低。总之,我们发现相比聚芴苯撑类聚合物,刚性结构更强的聚芴苯撑乙炔类聚合物活性氧产生速率更快、抗菌活性更好,但在聚合物侧链引入强吸电子基团则不利于活性氧产生;同时,当光照强度增大、光照时间延长时,聚合物抗菌活性也随之增加。该研究工作为今后设计抗菌活性更好的共轭聚合物提供了思路,以便更好地将基于共轭聚合物的光动力疗法应用于病原菌的治疗。二、基于共轭聚合物的药物释放实时监测及抗肿瘤治疗新方法研究首先,设计合成了侧链修饰二硫键并在其末端带有羧基的水溶性共轭聚合物PFE-S-S-COOH,然后通过氨基-羧基缩合反应将阿霉素(Dox)连接到聚合物侧链上,合成了新型的水溶性共轭聚合物探针PFE-S-S-DOX,利用共轭聚合物的光电性质及谷胱甘肽还原二硫键的特性,实现药物释放的实时监测,同时将光动力和化学疗法相结合用于抗肿瘤治疗。由于阿霉素结构中含有一个醌,其为有效的电子转移猝灭剂,因此,Dox通过电子转移(ET)效应将聚合物荧光猝灭。在谷胱甘肽作用下,二硫键被切断,药物释放,可用于癌症的化学疗法,与此同时聚合物荧光恢复,在光照条件下,又可产生活性氧,用于癌症的光动力治疗。因此,我们设计合成的共轭聚合物探针,既可以实现药物释放的实时监测又成功将两种治疗方式结合,提高抗肿瘤效果。在前期研究中,我们发现加入谷胱甘肽后,聚合物的荧光不断恢复,当反应时间为60 min时,基本达到平台。后期将进一步研究共轭聚合物PFE-S-S-DOX的选择性及抗肿瘤作用。
【学位授予单位】：陕西师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：TQ460.1;O631
【图文】：

其在生物传感、细胞成像、癌症治疗等方面有非常好的应用前景［１２？］。逡逑２０１６年，Ｗｕ邋Ｃｈａｎｇｆｅｎｇ研究小组将光敏剂ｎ卜啉连接到聚合物主链上，成功逡逑合成聚芴类衍生物１邋（ＰＦＢＴ－ＴＰＰ），结构如图１－２所示，通过共价连接卟啉可以提逡逑高荧光共振能量转移效率和减少光敏化问题，在该实验中，分别合成了卟啉百分逡逑比为２、５、１０％的聚合物，并且测定光谱性质，研宄表明几种聚合物都可以有效逡逑地产生单线态氧，并且成功用于乳腺癌细胞和移植肿瘤的光动力治疗［１５］。逡逑ＰＦＢＴ－ＷＰ逦ＰＦＢＴ＇ＰＢＡ邋￥邋＾逡逑ＨＯ邋ＣＷ邋ＨＯ邋ＯＨ逡逑１邋２逡逑图１－２聚芴类衍生物１－２的化学结构式。逡逑Ｆｉｇ．邋１－２邋Ｃｈｅｍｉｃａｌ邋ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ邋ｏｆ邋ｐｏｌｙｆｌｕｏｒｅｎｅ邋ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ邋１－２．逡逑２０１７年，ＬｉＬｉｄｏｎｇ课题组报道了一种新型的聚芴类衍生物２邋（ＰＦＢＴ－ＰＢＡ），逡逑实现了对唾液酸过表达的癌细胞的靶向成像。聚合物ＰＦＢＴ－ＰＢＡ的结构如图１－２逡逑所示，在其侧链末端修饰苯硼酸，通过形成环酯的方式，苯硼酸与顺式二醇类化逡逑合物（唾液酸）形成共价键，因此聚合物可以与唾液酸过表达的癌细胞表面结合，逡逑实现祀向成像［１６］。逡逑２０１７年，Ｌｉｕ邋Ｒｕｉｙｕａｎ研究小组报道了一种既可以进行光学成像又可以磁共逡逑振成像的新型聚合物３邋（ＰＦＰ－ＴＥＭＰＯ＋）

４逦５逡逑图１－４聚噻吩类衍生物４－５的化学结构式。逡逑Ｆｉｇ．邋１－４邋Ｃｈｅｍｉｃａｌ邋ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ邋ｏｆ邋ｐｏｌｙｔｈｉｏｐｈｅｎｅ邋ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ邋４－５．逡逑２０１７年，Ｚｈａｎｇ邋Ｗｅｎｊｕｎ课题组制备了水溶性聚噻吩类聚合物纳米粒子，用于逡逑３逡逑

ＰＦＰ－ＴＥＭＰＯ＋逡逑３逡逑图１－３聚芴类衍生物３的化学结构式。逡逑Ｆｉｇ．邋１－３邋Ｃｈｅｍｉｃａｌ邋ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ邋ｏｆ邋ｐｏｌｙｆｌｕｏｒｅｎｅ邋ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ邋３．逡逑１．１．２聚噻吩类水溶性共轭聚合物（ＰＴ）逡逑聚噻吩类共轭聚合物具有电子导电性高、氧化还原性能好、热稳定性和生物逡逑相容性好等优点，近几年，聚噻吩类共轭聚合物的设计合成以及其在生物传感、逡逑场效应晶体管等方面的应用引起人们广泛关注［１８＿２３］。逡逑２０１７年，Ｗａｎｇ课题组通过三氯化铁氧化聚合方法合成新型的聚噻吩类共轭逡逑聚合物４邋（ＰＭＴＰＰ），实现了在细胞凋亡和活体中ＡＴＰ含量波动的检测。ＰＭＴＰＰ逡逑聚合物侧链末端连接三苯基膦（ＴＰＰ），ＴＰＰ是一种非定域的亲脂性阳离子，末端逡逑连有ＴＰＰ既可以增加聚合物水溶性又可以促进聚合物和细胞膜结合，当加入ＡＴＰ，逡逑聚合物与ＡＴＰ通过静电相互作用结合，使ＰＭＴＰＰ荧光逐渐猝灭，该聚合物对ＡＴＰ逡逑检测灵敏度高、特异性好，并且具有低的细胞毒性［２４）。逡逑ＰＭＴＰＰ邋＾逦Ｓ逦ＰＴ０逡逑４逦５逡逑图１－４聚噻吩类衍生物４－５的化学结构式。逡逑Ｆｉｇ．邋１－４邋Ｃｈｅｍｉｃａｌ邋ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ邋ｏｆ邋ｐｏｌｙｔｈｉｏｐｈｅｎｅ邋ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ邋４－５．逡逑２０１７年

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