基于RAFT聚合制备多肽基嵌段与星型聚合物的研究

发布时间：2020-10-14 02:08

　　 多肽-聚合物缀合物是一类独一无二的功能体,其通过化学键的形式将合成高分子与生物活性多肽结合在一起,使功能体兼具聚合物的稳定性、溶解性与多肽分子的生物活性,作为化学与生物学交叉学科的热点研究领域,吸引了众多科研工作者的目光。新型多肽-聚合物缀合物的设计与合成对药物载体、纳米诊疗、组织工程等领域的发展具有广泛而长远的影响。近年来可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合方法的发展,极大的推动了复杂聚合物结构(如线型、支化型、星型)的构筑。星型聚合物是由三条或更多条线性聚合物连接到同一个中心核而构成的一类聚合物。由于其独特的拓扑学结构以及优异的物理化学性质,自出现以来一直受到科研工作者的广泛关注。本课题利用RAFT聚合方法将嵌段和星型聚合物与多肽结合在一起,制备了一系列功能性杂化材料。主要研究内容包括:1、首先利用多肽自动合成仪发展了一种简单制备基于RGD多肽的甲基丙烯酰胺单体(MARGD)的方法,单体纯度大于90%。随后通过RAFT聚合得到了分子量可控、窄分子量分布(D1.25)的聚多肽PMARGD,准一级动力学曲线以及数均分子量对转化率曲线呈现良好的线性相关性。然后利用PMARGD、POEGMA两类大分子链转移剂分别制备了PMARGD-b-PNIPAM和POEGMA-b-PMARGD嵌段缀合物,凝胶渗透色谱(GPC)结果表明所得嵌段缀合物具有较窄的分子量分布。细胞毒性实验表明上述所得缀合物均具有良好的生物相容性。为了研究缀合物的细胞粘附性,将PMARGD通过化学键固定在载玻片上,然后在其上面培养L929细胞,通过与未修饰的载玻片对比发现,PMARGD修饰过的载玻片上明显的粘附的更多的细胞。这项研究开发了一种直接聚合法合成结构明确的多肽-聚合物缀合物的新方法。2、利用固相多肽合成方法合成了 RGD多肽(GRGDS),然后在其末端接上链转移剂4-氰基-4-[[(十二烷硫基)硫酮甲基]硫基]戊酸(CDTPA),用三氟乙酸(TFA)切割液将RGD多肽基RAFT试剂从树脂上分离。通过用红外(FT-IR),质谱(MS),核磁(NMR)对其进行表征,结果证实了多肽基RAFT试剂的成功合成。RAFT聚合动力学研究表明,RGD基RAFT试剂对三种甲基丙烯酸酯类单体的聚合具有优异的控制效果。这项研究在提出了一种高效、普适合成结构明确的多肽-聚合物缀合物新方法的同时,还首次揭示了含氰基的RAFT试剂在TFA中的稳定性,为进一步理解RAFT聚合提供了重要参考。3、基于上一章节合成的RGD多肽基RAFT试剂,通过RAFT聚合合成了三种不同性质的线型聚合物:可阳离子化的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(PDMAEMA),亲水性的聚甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯(POEGMA),疏水性的聚甲基丙烯酸正丁酯(PBMA)。然后利用可还原性的双(2-甲基丙烯)乙氧基二硫(DSDMA)为交联剂以及含罗丹明的单体,通过先臂后核法合成了荧光标记的多肽基杂臂星型聚合物。GPC结果表明所得星型聚合物具有较窄的分子量分布以及较高的产率。分别用谷胱甘肽(GSH)、二硫苏糖醇(DTT)和三丁基膦(TBP)为还原剂,研究了该杂臂聚合物的可降解性。用碘甲烷将杂臂星型聚合物质子化后进行了一系列细胞试验,细胞毒性实验表明该杂臂星型聚合物具有优异的生物相容性,而且细胞成像研究表明其可作为高效的功能性细胞着色剂。4、利用固相多肽合成方法设计合成了另一种细胞膜穿透肽(TP10)基功能性RAFT试剂,利用ESI-MS,NMR,圆二色谱(CD)对其结构进行了表征,然后采用OEGA和BA单体进行了动力学研究,反应符合活性自由基聚合的特点。采用RAFT聚合制备了罗丹明B分子标记的POEGA大分子链转移剂,再通过扩链得到了 POEGA-b-PBA嵌段聚合物,利用DLS和TEM研究了该嵌段共聚物组装体的形貌,结果表明该嵌段聚合物在水中可以自组装形成“囊泡”与“蠕虫”状形貌。这类聚合物具有较低的细胞毒性,通过定量荧光强度来研究细胞对该聚合物的摄入量,结果表明与对照组相比,含TP10多肽的聚合物更容易进入细胞,摄入量随聚合物浓度增高而增大。5、以CDTPA为链转移剂合成了一系列线型与嵌段聚合物包括:POEGMA,PDMAEMA,PBA,POEGMA-b-PDMAEMA,以 TP10 基 RAFT试剂为链转移剂合成了线型POEGA,以N,N-双(丙稀酰)胱胺(BAC)为交联剂将上述两种或三种线型聚合物交联制备星型聚合物,整个合成过程在高通量合成仪(Chemspeed)中进行,利用NMR,GPC对所得星型聚合物进行了表征,并对研究了该星型聚合物的可降解性以及生物相容性进行了研究。
【学位单位】：北京化工大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：O631.5
【部分图文】：

合物将多肽层级结构和化学功能与稳定的高分子结合，使材料具有高复杂度与高模块??化的潜力［１Ｍ３］。??将多肽／蛋白质与聚合物通过化学键连接起来有多种实现途径，如图１－１总结最常??用的几种方法［７］，①耦联法：利用多肽／蛋白质上的一个或多个活性位点通过共价键与??聚合物连接；②大分子引发剂法：在生物大分子上引入引发剂（如ＡＴＲＰ引发剂、链??转移剂等），然后引发单体聚合得到生物杂化材料；③逆向法：与方法②相反，该方??法先得到高分子链，然后在链末端依次接上氨基酸得到多肽；④大分子单体法：将乙??烯基单元与多肽连接，然后通过自由基聚合得到生物缀合物。??／?■?、ｆ?￣?＼?＼?＼??１－?ｃｏｕｐｌｉｎｇ／ｉｉｇａｔｉｏｎ：?２－?ｍａｃｒｏｉｎｉｔｉａｔｏｒｓ?３＞?ｉｎｖｅｒｓｅ?ｂｉｏｃｏｎｆｕｇａｔｉｏｎ?４－?（ｍａｃｒｏ）ｍｏｎｏｍｅｒｓ??．??）?Ｖ?）?Ｖ?，?）?Ｖ?，?＞??Ｉ?Ｉ?Ｉ??ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ?ＳｏＨｄ?ｐｈａｓｅ?ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ?ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｌｏｎ???Ｉ?ｉ?｜??ｐｏｌｙｍｅｒ?ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ??（Ｗｏｃｋｓ?ｏｒ?ｇｒａｆｔ）??图１－１合成聚合物生物缀合物的几种方法ｍ??Ｆｉｇ．?１－１?ｐｒｉｎｃｉｐａｌ?ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ?ｏｆ?ｓｙｎｔｈｅｓｉｚ

??合成了一种通用型ＲＡＦＴ试剂［５４］：?Ｎ－?（４－吡啶）－Ｎ－甲基二硫代氨基甲酸盐（如图１?－９）。??此类ＲＡＦＴ试剂对低活性单体表现出很好可控性，加入与ＲＡＦＴ试剂等摩尔比的质子??酸或路易斯酸后，该ＲＡＦＴ试剂又能实现对高活性单体的可控聚合，该发现解决了同??一种ＲＡＦＴ试剂无法同时对高活性和低活性单体可控聚合的难题。随后该ＣＳＩＲＯ研??究小组总结ＲＡＦＴ试剂与单体的选择性［５５］，并绘制了?ＲＡＦＴ试剂简要选择指南（如图??１－１０所示）。??Ａ?Ｂ?Ｃ?ｙ?Ｄ??Ｙ?ｒ?Ｙ?Ｙ?Ｒ?ｙ＾ｎｙ?ｒ?Ｒ?Ｔ?Ｒ，??Ｓ?Ｓ?ｓ?ｓ??图丨－８几种常见ＲＡＦＴ试

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本文编号：2840021