基于神经退化疾病的有机小分子探针合成研究

发布时间：2020-11-16 19:27

　　 随着当前社会老龄人口的日益增长,世界老龄化时代即将到来。这必然伴随着一系列神经退化疾病的出现,诊断此类疾病的方法是通过使用PET技术实现对生物体内P-Glycoprotein蛋白的定量表达。因此,寻找合适的示踪物成为了主要挑战。其中具有极大研究潜力的化合物——洛哌丁胺,引起了广大化学工作者的兴趣。喹唑啉骨架是天然产物中的一大基本骨架。因其良好的生物活性和药用价值,喹唑啉类化合物被广泛应用于医药和工业研究。将生活中的草木灰用于化学反应中,更是一种大胆的尝试。基于上述两个方向,本文开展了以下两个方面的研究:首先,以基本的苯乙腈和卤代吡啶为原料,通过路径的设计和选择,经多步反应,成功地研究制备出一系列洛哌丁胺类化合物。为合成该类化合物提供了一条有效的途径。部分化合物已被作为小分子探针,对P-Glycoprotein蛋白有特性作用,可以用于P-Glycoprotein蛋白的定量分析。其次,我们开展了以PdCl_2/PPh_3为催化体系,草木灰作碱,在水相中实现了4-对甲基苯磺酸酯喹唑啉与芳基硼酸的Suzuki交叉偶联反应,高效地得到了一系列2,4-二芳基取代的喹唑啉衍生物。该反应绿色安全,条件温和,操作简便,底物官能团兼容性好。
【学位单位】：江西师范大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2016
【中图分类】：O626
【部分图文】：

图 42008 年，Victor W.Pike 小组[23]报道了合成 dLop 的新方法。该反应以 2,2二苯基-4-溴丁酸和羟基哌啶为原料，首先通过缩合反应得到氰基产物；之后在碱性条件下，氰基化合物水解成酰胺化合物；最后与[11C]标记的碘甲烷反应得到[11C]dLop（图 5）。

图 7具体反应过程是：芳基乙腈 1 为起始原料，在碱的作用下与卤代芳烃 2 反应生成二芳基乙腈 3,3 与脂肪族双端基二溴化物 4 发生烷基化反应得到氰基中间体 5。5 再与另一原料羟基哌啶 6 缩合得到氰基化合物 7，之后氰基化合物在碱性条件下水解得到酰胺化合物 8，最后对化合物 8 进行选择性的 N-甲基化得到目标产物 10.或者化合物 7 直接在浓硫酸中与甲醇反应得到 N-甲基化产物 10。当使用同位素11C 标记的碘甲烷代替一般的碘甲烷时，就可以得到同位素标记的目标产物。首先探究脂肪族二溴化物 4 的碳链长度（n）变化对目标产物的合成及性能的影响：我们使用购买到的二苯乙腈与含有不同碳原子个数的二溴化物反应得到各自的氰基中间体 5，并按照路线一的方法经过缩合和水解后都得到了相应的酰胺化合物 8。但是当对酰胺化合物进行最后一步的 N-甲基化时，我们发现该反应结果复杂，并且产物难以分离纯化。同样，当使用化合物 7 直接氮甲基化时，反应并没有得到目标化合物。通过与美方 NIH 合作的 Victor W. Pike 教授沟通

图 8同时，为了得到最终的 N-甲基化产物，我们通过进一步的总结经验和实验探索，考虑到可能由于氰基中间体 7 的分子量比较大、分子结构复杂等因素，其并不利于后续酰胺化和 N-甲基酰胺化反应的顺利进行。因此设想在得到中间体 5 后，将其与过量甲醇置于浓硫酸中，直接 N-甲基化得到酰胺化合物 9，最后 9 与羟基哌啶 6 发生缩合反应可得到目标产物 10。设计出了合成路线二，见图 9。
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本文编号：2886566