硝唑尼特衍生物的合成及活性研究
发布时间：2021-02-05 21:33
硝唑尼特（NTZ）属于硝基噻唑类苯甲酰胺化合物,是一种安全性好、高效、广谱的抗寄生虫药物,具有多种生物学活性,如抗病毒、抗菌、抗炎、抗氧化等。研究发现,NTZ不仅对厌氧菌有很好的抗菌效果,对常见细菌如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等也有一定的抑制作用,对NTZ进行结构修饰获得的新化合物还可能具有更优良的抗菌效果。进一步挖掘NTZ的结构优势,探索其衍生物的生物学价值,可能获得生物活性更加优良的化合物,因此具有极大的药学开发价值。本论文以酰氯和胺为原料,四氢呋喃或二氯甲烷为反应溶剂,三乙胺为缚酸剂,4-二甲氨基吡啶（DMAP）为催化剂,合成了一系列NTZ衍生物。用1HNMR、MS和IR进行了这些衍生物分子的结构鉴定和分析。结果显示,成功合成22个新的衍生物,为下一步的活性筛选研究奠定了基础。通过采用微量肉汤稀释法测定了22种NTZ衍生物、原型药物NTZ和替唑尼特以及常用抗菌药物对标准质控菌株大肠杆菌ATCC25922和金黄色葡萄球菌ATCC25923、多种临床分离菌株的最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）。结果显示,原型药物NTZ、替唑尼特以及合成的大多数衍生物对...
【文章来源】：湘潭大学湖南省
【文章页数】：95 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
NTZ的化学结构式
湘潭大学硕士学位论文2DMSO、THF等有机溶剂中。NTZ是一种前药，经过口服后在生物体内被水解，脱去乙酰基，生成代谢产物替唑尼特。替唑尼特，英文名称为tizoxanide，简写为TIZ。化学式为C10H7N3O4S，分子量为265.25。TIZ的结构式如图1-2所示：图1-2TIZ的化学结构式在常温下，TIZ是一种黄色粉的粉末，其物理化学性质与NTZ相似。1.1.2药物代谢动力学目前NTZ主要以口服剂的形式上市，NTZ通过口服给药的方式，在胃肠道吸收，迅速在生物体内代谢，乙酰基脱掉，水解成TIZ，从而发挥活性。NTZ在被血浆酯酶水解转化为TIZ后，TIZ在体内可以继续被葡萄糖醛酸化，进一步代谢生成没有药物活性的葡萄糖醛酸化替唑尼特（Ttizoxanideglucuronide，TG）和磺基替唑尼特（Tizoxanidesulfide，TS）等。所以，在血浆、尿液以及粪便这些地方是没有NTZ的，检测不到NTZ[6]。TIZ在体内继续代谢后，主要在粪便，尿液、胆汁中存在。在粪便中所占的比例约为66%，在尿液中所占的比例约为32%，在胆汁中所占的比例仅占约2%。口服NTZ500mg后，约2/3的NTZ经过肠道以TIZ的形式随粪便排出，而进入血液的TIZ的半衰期为1.5h[7]。中国农业科学院上海兽医研究所刘元元等人采用高效液相色谱（HPLC）探究NTZ干悬混剂在犬体内的药代动力学发现，给健康犬单次给药100mg/kg的NTZ干悬混剂后，主要的药代动力学参数如下：达峰时间（tmax）是（5.33±0.20）h，峰浓度(Cmax)是（2.59±0.34）mg·L-1，吸收半衰期（t1/2ka）为（3.04±0.12）h，消除半衰期（t1/2ke）为（3.98±0.18）h，曲线下面积（AUC）为（35.46±3.72）mg·h·L-1。犬体内总的TIZ的代谢符合一级动力学过程，血浆中除了有TIZ之外，还有一部分TIZ是以结合物的形式存在[8]。辛瑞祥等人建立了液?
湘潭大学硕士学位论文5图1-3NTZ与PFOR的作用机制1.1.4.2抗病毒作用机制NTZ的抗病毒机制比较复杂，还不是很明确。到目前为止，研究者只对少数病毒的作用机制进行了深入的研究，大多数研究表明NTZ广谱的抗病毒作用是通过作用于宿主细胞介导的途径来达到抗病毒的效果的。对于NTZ的抗病毒机制还需要广大研究者进一步努力去深入挖掘更多的病毒的作用机制。NTZ具有抗丙型肝炎病毒（HCV）的作用，NTZ抗HCV的机制是通过调控PKR（双链RNA激活的蛋白激酶），NTZ能诱导PKR磷酸化，从而导致HCV感染的细胞中磷酸化的eIF2α真核翻译起始因子2α（一种抗病毒的细胞内蛋白）的升高，进一步阻止病毒蛋白酶的合成，抑制HCV的复制[47]。NTZ抗流感病毒的机制可能是通过在流感病毒感染的细胞中阻止病毒血凝素（HA）在内质网和高尔基体之间转运，近一步阻止HA蛋白成熟[48]，从而阻止流感病毒的复制。Frazia等人研究了噻唑类抗感染药物NTZ抗逆转录病毒的活性，并揭示了噻唑类药物对轮状病毒起作用的新机制。NTZ及其活性代谢产物TIZ可以抑制猿猴A/SA11-G3P和人类Wa-G1P轮状病毒在不同类型细胞中的复制，其EC50为0.3～2μg/mL，CC50值大于50μg/mL。噻唑类药物不影响病毒的感染性，不进入靶细胞或与靶细胞结合，也不引起病毒蛋白表达的抑制，然而而它会减小尺寸并改变病毒质的结构，减少轮状病毒dsRNA的形成。噻唑类药物通过阻碍非结构蛋白NSP5和NSP2之间的相互作用而发挥作用。研究结果表明噻唑类可以通过干扰病毒的形态发生变化，从而抑制轮状病毒的复制[49]。最近的研究还发现NTZ具有抑制新冠病毒的作用，具有潜在的抗新冠病毒的价值，但缺乏进一步的研究和临床试验。
【参考文献】：
期刊论文
[1]幼驹马腺疫病的防治[J]. 李云发,胡海莹,王强,于春林,朱海滨,刘艳成. 兽医导刊. 2020(05)
[2]替唑尼特对脂多糖诱导RAW264.7细胞氧化应激及炎症因子的影响[J]. 首姣琴,程晓蕾,王霄旸,薛飞群,王米,刘迎春,费陈忠,张丽芳,张可煜,李娟. 中国动物传染病学报. 2019(02)
[3]皮肤软组织感染患者金黄色葡萄球菌感染状况研究[J]. 万东芳,万永山,朱红军,王凤娥,侯建明. 中华医院感染学杂志. 2019(01)
[4]金黄色葡萄球菌的致病和耐药机制研究进展[J]. 管程程,于美美,高伟,李倩. 实验与检验医学. 2017(01)
[5]2013-2015年医院感染粪肠球菌和屎肠球菌的调查分析[J]. 王涛,张世阳,洪国粦,胡斌,黄宇,郑港森. 中华医院感染学杂志. 2017(01)
[6]硝唑尼特的合成研究[J]. 汤建拓,张晖,徐承智. 化工管理. 2016(21)
[7]2012年广东省食源性疾病监测结果分析[J]. 李剑森,梁骏华,柯碧霞,卢玲玲,何冬梅,邓小玲,柯昌文,黄蔚,黄熙,李世聪,黄琼. 华南预防医学. 2013(06)
[8]2007—2012年浙江萧山医院尿路感染患者的肠球菌分布及耐药性分析[J]. 郭远瑜,沈丽芳,赵成国,毛剑锋,沈利蒙,董华丽. 疾病监测. 2013(11)
[9]马腺疫链球菌的分离鉴定与疫苗的研制[J]. 康立超,陈新华,钟发刚,黄新,韩猛立,何延华. 黑龙江畜牧兽医. 2013(09)
[10]肺炎克雷伯菌的临床分布及耐药性分析[J]. 何建新,吴荣辉. 中国医药指南. 2013(13)
博士论文
[1]药物设计的系统研究[D]. 王志.北京化工大学 2012
硕士论文
[1]相转移催化剂DMAP的负载及催化性能研究[D]. 董文博.西北大学 2017
[2]硝唑尼特合成新工艺及其衍生物的设计、合成和初步生物活性研究[D]. 夏巧红.山东大学 2017
[3]硝唑尼特及其衍生物的合成和生物活性筛选[D]. 赵昌路.武汉工程大学 2015
[4]新型噻唑酰胺类化合物的合成及体外抑菌活性研究[D]. 郭沂涛.中国农业科学院 2015
[5]食品中蜡样芽孢杆菌检测方法的分析及建立改进方法的研究[D]. 杨广锐.石河子大学 2014
[6]DMAP合成研究及年产200吨工艺流程设计和3-甲基吡啶氯化工艺初步探索[D]. 王唯丞.合肥工业大学 2014
[7]硝唑尼特的合成及提纯工艺研究[D]. 王薇.河北科技大学 2013
[8]硝唑尼特衍生物的合成及其抗菌定量构效关系研究[D]. 张晗.中国农业科学院 2012
[9]整合的ADMET数据库（PKKB）及简单预测规则的构建[D]. 曹东跃.苏州大学 2012
[10]硝唑尼特的合成及结晶工艺研究[D]. 吕斌.河北科技大学 2011
本文编号：3019616
【文章来源】：湘潭大学湖南省
【文章页数】：95 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
NTZ的化学结构式
湘潭大学硕士学位论文2DMSO、THF等有机溶剂中。NTZ是一种前药，经过口服后在生物体内被水解，脱去乙酰基，生成代谢产物替唑尼特。替唑尼特，英文名称为tizoxanide，简写为TIZ。化学式为C10H7N3O4S，分子量为265.25。TIZ的结构式如图1-2所示：图1-2TIZ的化学结构式在常温下，TIZ是一种黄色粉的粉末，其物理化学性质与NTZ相似。1.1.2药物代谢动力学目前NTZ主要以口服剂的形式上市，NTZ通过口服给药的方式，在胃肠道吸收，迅速在生物体内代谢，乙酰基脱掉，水解成TIZ，从而发挥活性。NTZ在被血浆酯酶水解转化为TIZ后，TIZ在体内可以继续被葡萄糖醛酸化，进一步代谢生成没有药物活性的葡萄糖醛酸化替唑尼特（Ttizoxanideglucuronide，TG）和磺基替唑尼特（Tizoxanidesulfide，TS）等。所以，在血浆、尿液以及粪便这些地方是没有NTZ的，检测不到NTZ[6]。TIZ在体内继续代谢后，主要在粪便，尿液、胆汁中存在。在粪便中所占的比例约为66%，在尿液中所占的比例约为32%，在胆汁中所占的比例仅占约2%。口服NTZ500mg后，约2/3的NTZ经过肠道以TIZ的形式随粪便排出，而进入血液的TIZ的半衰期为1.5h[7]。中国农业科学院上海兽医研究所刘元元等人采用高效液相色谱（HPLC）探究NTZ干悬混剂在犬体内的药代动力学发现，给健康犬单次给药100mg/kg的NTZ干悬混剂后，主要的药代动力学参数如下：达峰时间（tmax）是（5.33±0.20）h，峰浓度(Cmax)是（2.59±0.34）mg·L-1，吸收半衰期（t1/2ka）为（3.04±0.12）h，消除半衰期（t1/2ke）为（3.98±0.18）h，曲线下面积（AUC）为（35.46±3.72）mg·h·L-1。犬体内总的TIZ的代谢符合一级动力学过程，血浆中除了有TIZ之外，还有一部分TIZ是以结合物的形式存在[8]。辛瑞祥等人建立了液?
湘潭大学硕士学位论文5图1-3NTZ与PFOR的作用机制1.1.4.2抗病毒作用机制NTZ的抗病毒机制比较复杂，还不是很明确。到目前为止，研究者只对少数病毒的作用机制进行了深入的研究，大多数研究表明NTZ广谱的抗病毒作用是通过作用于宿主细胞介导的途径来达到抗病毒的效果的。对于NTZ的抗病毒机制还需要广大研究者进一步努力去深入挖掘更多的病毒的作用机制。NTZ具有抗丙型肝炎病毒（HCV）的作用，NTZ抗HCV的机制是通过调控PKR（双链RNA激活的蛋白激酶），NTZ能诱导PKR磷酸化，从而导致HCV感染的细胞中磷酸化的eIF2α真核翻译起始因子2α（一种抗病毒的细胞内蛋白）的升高，进一步阻止病毒蛋白酶的合成，抑制HCV的复制[47]。NTZ抗流感病毒的机制可能是通过在流感病毒感染的细胞中阻止病毒血凝素（HA）在内质网和高尔基体之间转运，近一步阻止HA蛋白成熟[48]，从而阻止流感病毒的复制。Frazia等人研究了噻唑类抗感染药物NTZ抗逆转录病毒的活性，并揭示了噻唑类药物对轮状病毒起作用的新机制。NTZ及其活性代谢产物TIZ可以抑制猿猴A/SA11-G3P和人类Wa-G1P轮状病毒在不同类型细胞中的复制，其EC50为0.3～2μg/mL，CC50值大于50μg/mL。噻唑类药物不影响病毒的感染性，不进入靶细胞或与靶细胞结合，也不引起病毒蛋白表达的抑制，然而而它会减小尺寸并改变病毒质的结构，减少轮状病毒dsRNA的形成。噻唑类药物通过阻碍非结构蛋白NSP5和NSP2之间的相互作用而发挥作用。研究结果表明噻唑类可以通过干扰病毒的形态发生变化，从而抑制轮状病毒的复制[49]。最近的研究还发现NTZ具有抑制新冠病毒的作用，具有潜在的抗新冠病毒的价值，但缺乏进一步的研究和临床试验。
【参考文献】：
期刊论文
[1]幼驹马腺疫病的防治[J]. 李云发,胡海莹,王强,于春林,朱海滨,刘艳成. 兽医导刊. 2020(05)
[2]替唑尼特对脂多糖诱导RAW264.7细胞氧化应激及炎症因子的影响[J]. 首姣琴,程晓蕾,王霄旸,薛飞群,王米,刘迎春,费陈忠,张丽芳,张可煜,李娟. 中国动物传染病学报. 2019(02)
[3]皮肤软组织感染患者金黄色葡萄球菌感染状况研究[J]. 万东芳,万永山,朱红军,王凤娥,侯建明. 中华医院感染学杂志. 2019(01)
[4]金黄色葡萄球菌的致病和耐药机制研究进展[J]. 管程程,于美美,高伟,李倩. 实验与检验医学. 2017(01)
[5]2013-2015年医院感染粪肠球菌和屎肠球菌的调查分析[J]. 王涛,张世阳,洪国粦,胡斌,黄宇,郑港森. 中华医院感染学杂志. 2017(01)
[6]硝唑尼特的合成研究[J]. 汤建拓,张晖,徐承智. 化工管理. 2016(21)
[7]2012年广东省食源性疾病监测结果分析[J]. 李剑森,梁骏华,柯碧霞,卢玲玲,何冬梅,邓小玲,柯昌文,黄蔚,黄熙,李世聪,黄琼. 华南预防医学. 2013(06)
[8]2007—2012年浙江萧山医院尿路感染患者的肠球菌分布及耐药性分析[J]. 郭远瑜,沈丽芳,赵成国,毛剑锋,沈利蒙,董华丽. 疾病监测. 2013(11)
[9]马腺疫链球菌的分离鉴定与疫苗的研制[J]. 康立超,陈新华,钟发刚,黄新,韩猛立,何延华. 黑龙江畜牧兽医. 2013(09)
[10]肺炎克雷伯菌的临床分布及耐药性分析[J]. 何建新,吴荣辉. 中国医药指南. 2013(13)
博士论文
[1]药物设计的系统研究[D]. 王志.北京化工大学 2012
硕士论文
[1]相转移催化剂DMAP的负载及催化性能研究[D]. 董文博.西北大学 2017
[2]硝唑尼特合成新工艺及其衍生物的设计、合成和初步生物活性研究[D]. 夏巧红.山东大学 2017
[3]硝唑尼特及其衍生物的合成和生物活性筛选[D]. 赵昌路.武汉工程大学 2015
[4]新型噻唑酰胺类化合物的合成及体外抑菌活性研究[D]. 郭沂涛.中国农业科学院 2015
[5]食品中蜡样芽孢杆菌检测方法的分析及建立改进方法的研究[D]. 杨广锐.石河子大学 2014
[6]DMAP合成研究及年产200吨工艺流程设计和3-甲基吡啶氯化工艺初步探索[D]. 王唯丞.合肥工业大学 2014
[7]硝唑尼特的合成及提纯工艺研究[D]. 王薇.河北科技大学 2013
[8]硝唑尼特衍生物的合成及其抗菌定量构效关系研究[D]. 张晗.中国农业科学院 2012
[9]整合的ADMET数据库（PKKB）及简单预测规则的构建[D]. 曹东跃.苏州大学 2012
[10]硝唑尼特的合成及结晶工艺研究[D]. 吕斌.河北科技大学 2011
本文编号：3019616
本文链接：https://www.wllwen.com/kejilunwen/huaxue/3019616.html
教材专著
