胺催化的[5+1]环化和空气氧化反应构建5,5-二取代巴比妥酸衍生物

发布时间：2021-03-24 12:04

　　巴比妥酸衍生物是具有广泛生理活性的含氮杂环化合物,可作为中枢神经系统抑制剂,是有效的抗焦虑药,催眠药和抗惊厥药,在有机合成和药物科学中占有很重要的地位。临床上常用药物多数是巴比妥酸的5,5-二取代衍生物。本论文研究了在胺催化的条件下通过N,N′-二取代巴比妥酸参与的环化反应和氧化反应两种策略,高收率的合成不同结构的5,5-二取代巴比妥酸衍生物。胺催化1,1-二氰基-1,3-二烯与1,3-二甲基巴比妥酸的[5+1]环化反应:通过对反应催化剂、溶剂进行了筛选,发现在四氢呋喃作为溶剂情况下,通过改变催化剂可以有效的控制该反应体系的化学选择性。在二异丙胺或三乙胺催化下可以以高达99%或97%的产率得到巴比妥酸-环己烯螺环化合物2;而采用一锅法在4-二甲氨基吡啶催化下,加入（Boc）₂O,则得到以Boc保护的巴比妥酸-环己二烯螺环化合物4为主的产物,产率高达98%。同时,通过设计合理的实验对反应机理进行了研究,提出了反应选择性生成两种不同产物的过程。胺催化5-取代1,3-二甲基巴比妥酸衍生物的氧化反应构建5-羟基-5-烃基二取代的巴比妥酸衍生物:通过对反应催化剂、溶剂进行了... 

【文章来源】：河南大学河南省

【文章页数】：86 页

【学位级别】：硕士

【图文】：

巴比妥酸的结构和互变异构

这些方法基于尿素与丙二酸或丙二酰氯的缩合，如图1-2 所示。图 1-2 巴比妥酸的合成Scheme 1-2 Synthesis of barbituric acid巴比妥酸类骨架存在于超过 5000 种药理活性化合物中，它的药理学性质主要取决于连接在嘧啶环 C-5 原子上的取代基[1]，C-5 双取代才能有镇静催眠作用，无取代和单取代衍生物均无此作用，因此巴比妥酸盐 C-5 侧链的结构和构象已被认为是不同生物活性的决定因素。取代基不同会使药物作用时间有差异，当取代基为不饱和烃或支链烃时，作用时间较短；而当取代基为饱和直链烃或芳烃，作用时间较长。药物剂量不同会产生不同的的作用效果，小剂量会起到镇静作用；中剂量有催眠的功效；大剂量会产生致死性的呼吸抑制和循环衰竭；长期使用则会有精神依赖性和耐受性。如图 1-3 所示，是一些含有 5,5-二取代巴比妥酸单元的药物结构式。

5-二取代巴比妥酸衍生物的合成Scheme 1-4 Synthesis of 5,5-disubstituted barbituric acid derivatives此外，N-烷基，N'-芳基碳化二亚胺和丙二酸单酯在二恶烷中的一锅三组分缩合产-酰基脲[7]。其在 NaOH 水溶液中与烷基溴进一步反应以高产率得到 5,5-二取代的巴酸。另一方面，该反应可以在 120oC 下密封管，无水 K2CO3存在下，乙腈中进行得注意的是，起始化合物丙二酸单酯可以通过乙基丙二酸苄基酯通过氢化脱苄基作在 LDA 和 THF 存在下用 CO2将金属化乙基酯羧基化来制备[8]，如图 1-5 所示。

【参考文献】：
期刊论文
[1]影响有机胺碱性强弱的因素[J]. 仝高民,张桂枝.  雁北师范学院学报. 2002(05)



本文编号：3097689