基于喹喔啉酮骨架的聚集诱导发光分子在生物医学成像中的应用

发布时间：2022-02-23 01:42

　　传统的荧光染料由于含有难溶于水的芳香族结构,在亲水性环境中会发生荧光团的聚集而导致荧光强度减弱或荧光猝灭。当其用于生物医学成像时,生物体的亲水性环境会使得荧光团发生聚集。此外,荧光染料通过物理或者化学方法结合到生物分子上也会发生荧光团的聚集。最终导致荧光染料的荧光信号大幅下降甚至消失。因此,为了避免荧光探针聚集引起的荧光猝灭现象的发生,传统的荧光染料在使用过程中必须严格控制荧光探针的浓度以及在生物大分子上结合的荧光分子的数量。这很大程度上限制了传统的荧光染料在生物医学检测领域的应用。因此,科学家们希望开发出新的、可以避免“聚集引发猝灭”这种现象发生的荧光染料。2001年,香港科技大学唐本忠院士团队发现了一种与传统的聚集导致荧光猝灭正好相反的奇特的现象:一种硅参杂环戊二烯的化合物在稀溶液状态下发光很弱,当向溶液中加入不良溶剂后,体系变浑浊,同时荧光强度急剧增大,荧光量子效率显著升高。唐本忠院士课题组将这种现象称为聚集诱导发光（Aggregation-induced emission,AIE）。具体来说AIE是指一类荧光生色团在稀溶液状态下微弱发光甚至不发光,而在固态或聚集状态下荧光显著增... 

【文章来源】：上海交通大学上海市211工程院校985工程院校教育部直属院校

【文章页数】：155 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
摘要
abstract
第一章 绪论
    1.1 引言
    1.2 常见的荧光团
        1.2.1 聚集诱导猝灭荧光团
        1.2.2 聚集诱导发光类型的荧光团
        1.2.3 碳氢结构的聚集诱导发光材料
        1.2.4 含杂原子的聚集诱导发光材料
        1.2.5 氢键作用的聚集诱导发光材料
        1.2.6 红光-近红外光波段的AIE分子
        1.2.7 AIE分子的生物医学应用
    1.3 喹喔啉酮衍生物的概述
    1.4 细胞铁死亡
        1.4.1 通过抑制胱氨酸谷氨酸转运受体诱导铁死亡
        1.4.2 p53介导的铁死亡
        1.4.3 直接抑制GPX4诱导的铁死亡
        1.4.4 电压依赖性阴离子通道诱导的铁死亡
    1.5 帕金森疾病
    1.6 细胞自噬
    1.7 本论文拟解决的科学问题
第二章 颜色转变荧光探针用于鉴定细胞铁死亡
    2.1 引言
    2.2 实验部分
        2.2.1 仪器和药品
            2.2.1.1 药品
            2.2.1.2 仪器
        2.2.2 合成
        2.2.3 QS-4 纳米粒子的制备与稳定性研究
        2.2.4 细胞培养
        2.2.5 细胞毒性研究
        2.2.6 细胞铁死亡模型的构建
        2.2.7 QS-4 的细胞摄取研究
        2.2.8 QS-4 在细胞内的荧光成像研究
        2.2.9 蛋白印迹研究
        2.2.10 细胞内ROS含量的测定
        2.2.11 动物肿瘤模型的构建
        2.2.12 小动物活体成像研究
        2.2.13 统计学分析
    2.3 结果与讨论
        2.3.1 荧光探针的合成
        2.3.2 铁死亡细胞的体外鉴定
        2.3.3 铁死亡细胞的体内鉴定
    2.4 本章小结
第三章 颜色转变荧光纳米反应器用于帕金森疾病的诊断
    3.1 引言
    3.2 实验部分
        3.2.1 仪器和药品
            3.2.1.1 药品
            3.2.1.2 实验仪器
        3.2.2 合成部分
        3.2.3 荧光纳米反应器的制备与稳定性研究
        3.2.4 细胞培养
        3.2.5 纳米反应器的细胞毒性研究
        3.2.6 帕金森细胞模型的构建
        3.2.7 荧光纳米反应器的细胞摄取研究
        3.2.8 荧光纳米反应器在细胞内的荧光成像研究
        3.2.9 帕金森动物模型的构建
        3.2.10 体内活体成像研究
        3.2.11 体内药代动力学与生物分布研究
        3.2.12 帕金森疾病的体内诊断
        3.2.13 统计学分析
    3.3 结果与讨论
        3.3.1 超支化聚磷酸酯(HPHEEP-OH)的合成
        3.3.2 荧光纳米反应器的制备
        3.3.3 荧光纳米反应器的光学性能研究
        3.3.4 荧光纳米反应器的细胞内成像研究
        3.3.5 荧光纳米反应器的体内代谢,分布与成像研究
    3.4 本章小结
第四章 内质网靶向荧光纳米粒子用于监测囊泡转运
    4.1 引言
    4.2 实验部分
        4.2.1 仪器和药品
            4.2.1.1 药品
            4.2.1.2 实验仪器
        4.2.2 探针的合成
        4.2.3 纳米粒子的制备与稳定性研究
        4.2.4 细胞培养
        4.2.5 Q1-PEP纳米粒子的细胞毒性研究
        4.2.6 细胞自噬模型的构建[173]
        4.2.7 Q1-PEP荧光纳米粒子的细胞摄取研究
        4.2.8 Q1-PEP荧光纳米粒子在细胞内的荧光共定位研究
        4.2.9 LC3B-GFP病毒颗粒的细胞转染
        4.2.10 蛋白印迹分析
        4.2.11 动物肿瘤模型的构建
        4.2.12 体内成像研究
        4.2.13 统计学分析
    4.3 结果与讨论
        4.3.1 荧光探针的合成
        4.3.2 荧光探针的细胞器定位研究
        4.3.3 荧光探针示踪细胞自噬
        4.3.4 荧光探针的体内外长效成像研究
    4.4 本章小结
第五章 结论与展望
    5.1 全文的主要内容
    5.2 工作展望
参考文献
致谢
攻读博士期间发表或者投寄的学术论文
附录1 智能型白蛋白-多柔比星纳米粒子负载塞来昔布用于癌症协同治疗
    附.1 引言
    附.2 实验部分
        附.2.1 仪器和药品
            附.2.1.1 药品
            附.2.1.2 实验仪器
        附.2.2 细胞培养
        附.2.3 体外细胞抗增殖研究
        附.2.4 GFLG-DOX-HSA以及K237-HSA偶联物的合成
        附.2.5 纳米粒子的制备与表征
        附.2.6 体外药物释放
        附.2.7 纳米粒子的细胞摄取行为研究
        附.2.8 细胞代谢组学分析
        附.2.9 A549细胞内己糖激酶的活性分析
        附.2.10 A549细胞内ATP含量的测定
        附.2.11 A549细胞内活性氧含量的测定
        附.2.12 A549细胞线粒体膜电位分析
        附.2.13 A549细胞蛋白印迹分析
        附.2.14 肿瘤模型的构建
        附.2.15 药代动力学、生物分布及其药效学评价
        附.2.16 统计学分析
    附.3 结果与讨论
        附.3.1 体外细胞抗增殖活性研究
        附.3.2 白蛋白纳米粒子的合成与表征
        附.3.3 体外药物释放
        附.3.4 体外细胞抗增殖活性以及细胞摄取行为研究
        附.3.5 药物对A549细胞的药理学机制研究
        附.3.6 体内药代动力学与生物分布研究
        附.3.7 体内药效学评价
    附.4 结论
    附.5 参考文献
附录2


【参考文献】：
期刊论文
[1]铁死亡发生机制的研究进展[J]. 周文博,孔晨飞,秦高伟,王媛媛,刘新,王晓峰.  生物化学与生物物理进展. 2018(01)
[2]Fluorescent Detection of Cu（Ⅱ） by Chitosan-based AIE Bioconjugate[J]. Ya-lan Liu,王征科,Wei Qin,胡巧玲,唐本忠.  Chinese Journal of Polymer Science. 2017(03)
[3]AIE-active Polymers for Explosive Detection[J]. Yong-wei Wu,秦安军,唐本忠.  Chinese Journal of Polymer Science. 2017(02)
[4]Recent advances of folded tetraphenylethene derivatives featuring through-space conjugation[J]. Ping-Chuan Shen,Ze-Yan Zhuang,Zu-Jin Zhao,Ben Zhong Tang.  Chinese Chemical Letters. 2016(08)
[5]抗帕金森病药物及其作用靶点研究进展[J]. 张雪,张雯,杜立达,高丽,杜冠华.  国际药学研究杂志. 2016(01)
[6]具有接力识别功能的荧光探针研究进展[J]. 汤立军,郑竹轩,边延江.  化学通报. 2015(05)
[7]内质网自噬——疾病防治的新靶标[J]. 李赫宁,李兰芳,陈临溪.  中国药理学通报. 2015(03)
[8]氟硼二吡咯亚甲基类荧光探针在离子检测中的应用进展[J]. 何源,冯若昆,易云瑞,刘占祥.  有机化学. 2014(11)
[9]聚集诱导发光机理研究[J]. 张双,秦安军,孙景志,唐本忠.  化学进展. 2011(04)
[10]罗丹明类阳离子荧光探针[J]. 袁跃华,田茂忠,冯锋,孟双明,白云峰.  化学进展. 2010(10)



本文编号：3640612