关环复分解反应在生物碱Fawcettimine全合成和大环医药中间体合成中的应用

发布时间：2022-10-27 21:51

　　生物碱fawcettimine是第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲的同族化合物,具有潜在的抗乙酰胆碱酯酶活性。由于fawcettimine是一个四并环的化合物,且具有两个季碳中心,合成难度较大,越来越受化学合成工作者的欢迎。已经报道的合成方法是切断C-N键得到三环结构的关键中间体,但是合成步骤较多且复杂。由此,我们构建了一条全新的合成思路,即切断羟基相连碳的碳碳键得到具有较强反应活性的关键中间体扭曲性酰胺。本文主要对fawcettimine的全合成进行了探索以及研究在合成含氮九元环过程遇到的烯烃复分解反应对中环或大环合成的选择性问题。本文主要分为4个主要部分:1.生物碱fawcettimine全合成探索。首先合成底物（R）-3-甲基己-5-炔酸和6-氮杂环壬烯。炔酸主要经过合成含手性辅助试剂化合物、不对称烯丙基化、臭氧氧化、Corey-Fuchs反应、水解等步骤合成。6-氮杂环壬烯则通过烯烃复分解反应得到。然后炔酸与含氮烯烃进行以钴介导的[C2+C2+C1]环加成反应（Pauson-Khand反应）合成关键中间体环戊烯酮。2.九元环化合物合成中的烯烃复分解反应条件优化。通过两步反应,烷基... 

【文章页数】：138 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
Abstract
第一章 前言
    1.1 阿尔茨海默症及乙酰胆碱酯酶抑制剂
        1.1.1 简介
        1.1.2 病因及代表药物
        1.1.3 市场销售情况
    1.2 Fawcettimine及其类似物的合成
        1.2.1 石松属生物碱
        1.2.2 石松属生物碱fawcettimine及其类似物的合成
    1.3 RCM反应在大环医药中间体中的应用
        1.3.1 简介
        1.3.2 RCM反应在大环和中环化合物医药中间体中的应用
        1.3.3 RCM反应中的二聚现象
        1.3.4 具有活性二烯的代表性天然产物
    1.4 本文目的与意义
    参考文献
第二章 生物碱Fawcettimine全合成探索
    2.1 化合物(R)-3-甲基己-5-炔酸的合成
        2.1.1 策略1结果讨论
        2.1.2 策略2结果讨论
        2.1.3 策略3结果讨论
    2.2 含氮九元环的合成
    2.3 钴介导的[C2+C2+C1]环加成得到关键中间体环戊烯酮化合物
        2.3.1 引言
        2.3.2 结果讨论
    2.4 实验部分
        2.4.1 试剂与仪器
        2.4.2 实验操作
        2.4.3 产品数据
    2.5 本章小结
    参考文献
第三章 九元环化合物合成中的烯烃复分解反应条件优化
    3.1 引言
    3.2 含氮九元环的合成
        3.2.1 Ts取代基含氮九元环的合成及大环不同构型的确定
        3.2.2 Ts取代基含氮九元环在催化剂G1条件下的浓度筛选
        3.2.3 Boc取代基含氮九元环的闭环复分解反应(RCM)条件筛选
        3.2.4 不同取代基九元环的双烷基化产物的合成
        3.2.5 不同取代基九元环化合物的合成
    3.3 二聚体十八元环结构验证
        3.3.1 大环十八元环底物的合成
        3.3.2 大环十八元环的RCM合成
        3.3.3 十八元环谱图分析
    3.4 实验部分
        3.4.1 试剂与仪器
        3.4.2 实验操作
        3.4.3 产品数据
    3.5 本章小结
    参考文献
第四章 烯烃复分解反应动力学研究
    4.1 不同底物在G1催化下的动力学实验
        4.1.1 动力学实验结果
        4.1.2 反应速率结果
        4.1.3 催化剂G1下的平衡结果
    4.2 不同底物在Cat-Z催化下的动力学实验
        4.2.1 动力学实验结果
        4.2.2 催化剂Cat-Z下的平衡结果
    4.3 实验操作
    4.4 本章小结
第五章 大环合成中的环大小的选择性研究
    5.1 大环化合物烷基化底物的合成
    5.2 中环化合物的合成
        5.2.1 中环化合物烷基化底物的合成
        5.2.2 中环化合物的RCM合成
    5.3 大环化合物的RCM合成
        5.3.1 大环化合物的合成
    5.4 实验结果谱图分析
        5.4.1 转化率和大环/中环图谱分析
        5.4.2 大环化合物的~(13)C和HPLC谱图表征分析
    5.5 实验部分
        5.5.1 试剂与仪器
        5.5.2 实验操作
        5.5.3 产品数据
    5.6 本章小结
结论
致谢
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【参考文献】：
期刊论文
[1]石松类生物碱成分研究的新进展[J]. 陈业高,刘怡君,蒋金和,刘波.  云南师范大学学报(自然科学版). 2010(06)
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[3]阿尔茨海默病病因学研究进展及治疗展望[J]. 陈彪,马秋兰.  中华神经科杂志. 2003(02)
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[5]石杉碱甲提取工艺研究[J]. 沈生荣,于海宁,金超芳,徐月荣.  浙江大学学报(农业与生命科学版). 2002(06)
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[8]我国阿尔茨海默病的研究现状及展望[J]. 洪震.  中华神经科杂志. 2001(04)
[9]阿尔茨海默病的药物治疗[J]. 程勇,宋友华,傅得兴.  中国临床药理学杂志. 1999(04)



本文编号：3697278