XO复合计算化学方法在CASF2016、MCL-1和CDK2结合能计算测试集上的评价

发布时间：2022-11-03 20:17

　　准确计算蛋白与配体之间的相互作用一直以来是理论计算中一个亟待解决的难题,如果通过理论计算的方法能准确得到蛋白-配体的结合能,对药物设计有着重大意义,对此科研人员做了大量的研究工作。在计算机辅助药物设计中,应用最广泛的评估结合亲和力的方法是分子对接中的经验打分函数,而众所周知的是,经验打分函数由于受到经验参数的限制,计算精度不高,为了解决这一问题,研究人员引入了量子力学的方法来评估结合亲和力,虽然高的理论级别能带来准确的计算结果,但是计算花费也会随之呈几何级数增长。因此,如何在计算精度和计算效率之间找到一个平衡点就显得尤为重要。对此,本文使用了一种基于“分而治之”方法与第一性原理量子力学相结合的研究策略来平衡计算精度与计算效率,即将ωB97X-D密度泛函理论与XO方法相结合用于计算蛋白-配体结合亲和力。本文主要目的为测试该方法在蛋白-配体的结合亲和力的评判能力,针对于此,模拟了两种虚拟药物设计场景在几类不同的测试集上进行了大量的测试。其一是针对先导化合物的发现场景,在CASF2016测试集上进行了普适性测试。该测试集一共包含57个不同的靶标蛋白,涵盖了当前药物研究中大多数热门靶标。每个靶... 

【文章页数】：82 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
Abstract
第一章 绪论
    1.1 精准计算蛋白-配体结合能的意义
    1.2 蛋白-配体结合能计算原理
    1.3 传统结合强度评价方法
        1.3.1 打分函数
        1.3.2 MM/PBSA法计算结合能
    1.4 基于量化方法的结合强度计算
        1.4.1 QM簇法计算结合能
        1.4.2 QM/MM法计算结合能
        1.4.3 分子片法计算结合能
    1.5 XO复合计算方法
    1.6 密度泛函理论概述
    1.7 本文的研究策略和意义
第二章 XO计算方法在CASF2016测试集上的普适性测试
    2.1 CASF2016测试集的简介
    2.2 计算模型与方法
        2.2.1 计算体系构建
        2.2.2 计算步骤
        2.2.3 结果讨论
    2.3 本章小结
第三章 XO计算方法在MCL-1测试集上的先导化合物优化测试
    3.1 MCL-1的简介
    3.2 MCL-1测试集的构建
    3.3 计算模型与方法
        3.3.1 计算方法
        3.3.2 计算步骤
        3.3.3 结果讨论
    3.4 小结
第四章 XO计算方法在CDK2测试集上的先导化合物优化测试
    4.1 CDK2的简介
    4.2 CDK2测试集的构建
    4.3 计算模型与方法
        4.3.1 计算步骤
        4.3.2 结果讨论
    4.4 小结
第五章 总结与展望
参考文献
附录1
附录2
附录3
致谢



本文编号：3700559